男性酒依赖患者戒断期静息态功能磁共振低频振幅研究☆

王嘉莉 王传升 马晓 顾家鹏 李文慧 张瑞岭

酒精是中枢神经系统抑制剂，长期大量饮酒可导致中枢神经系统结构或功能改变[1]。低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF） 可检测酒依赖患者脑局部自发活动，从而在静息状态下定位相应的受损脑区[2-4]。既往国内外ALFF研究发现酒依赖患者存在额叶、颞叶、扣带回、楔叶、小脑等脑区功能异常，脑网络功能改变[5]。脑网络是大脑进行认知活动的生理基础[6]。戒断期酒依赖患者在执行、逻辑推理、记忆等多方面认知功能均有不同程度下降[7]，考虑这些损伤与脑网络改变有关[5]。目前关于戒断早期酒依赖患者脑区功能改变与认知功能相关性研究较少，且现有研究缺乏一致性结论[8-9]。本研究通过对静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）进行ALFF分析，探索酒依赖患者戒断期大脑异常信号活动，进一步探究患者脑损伤情况及其与认知功能障碍关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象以2017年7月至12月在新乡医学院第二附属医院精神五科住院治疗的酒精成瘾患者为研究对象。入组标准：①同时满足《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）和《美国精神障碍诊断与统计手册第 5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， 5th Edition，DSM-5）酒精依赖诊断标准；②男性，年龄30～40岁，汉族，受教育年限至少9年；③右利手，智力正常；④至少已停止饮酒2周，已停止使用安定类镇静药物替代治疗，绝大多数戒断症状消失，目前接受以情绪稳定剂丙戊酸镁、拉莫三嗪为主的治疗。排除标准：①既往或目前存在其它精神活性物质使用史 （烟草除外）；②存在重度肝功能异常；③患有器质性精神障碍；④既往有颅脑外伤或昏迷史；⑤既往存在酒精所致癫痫发作；⑥有MRI检查禁忌证。共收集25例患者，其中1例在MRI扫描过程中不配合未能完成影像数据采集，1例在MRI数据预处理后图像不完整，予以剔除。最终23例患者入组。

对照组来自新乡市某工厂健康成年男性。入组标准：①既往或目前无酒精依赖，且无酒精依赖家族史；②年龄30～40岁，智力正常；③汉族，右利手，受教育年限至少9年。排除标准同患者组。共收集22名对照，其中MRI数据预处理后剔除2名图像不完整的受试者数据。最终纳入20名对照。

本研究经新乡医学院第二附属医院伦理委员会批准。所有受试者自愿参与本研究，并签署知情同意书。

1.2 fMRI数据提取与分析

1.2.1 MRI检查 于午后同一时段，由同一名放射科医师对所有受试者进行MRI扫描。首先用高分辨率全脑结构成像磁化准备快速梯度回波序列（magnetization prepared rapid acquisition gradientecho，MP-RAGE）进行头部结构扫描：矢状位扫描，层数为 192，层厚/间距为 1 mm/0.5 mm，重复时间（TR）/回波时间（TE）为 2530 ms/2.43 ms，视野 256 mm×256 mm，矩阵 256×256，翻转角（FA）为7°。排除器质性病变，然后进入静息态功能扫描。采用回波平面成像（echo planar imaging，EPI）序列，扫描参数为层数60，层厚/间距2 mm/0 mm，TR/TE为 8400 ms/91 ms， 视野256 mm×256 mm，矩阵256×256。扫描总时间约为20 min。

1.2.2 fMRI数据预处理 使用DPARSF（www.rfmri.org/dpabi）软件对fMRI原始数据进行预处理：剔除前10个时间点的图像；采用时间校正方法校正隔层扫描时每一层获取时间的差异；采用头动校正方法减少被试者头动的影响；采用蒙特利尔神经科学研究所 （Montreal neurological institute，MNI）标准模板，对MRI图像标准化处理，单位为3 mm×3 mm×3 mm体素；将生成的标准化图像以8 mm高斯半高值（FWHM）带宽进行平滑处理；应用线性回归方法排除脑中大血管、脑脊液及全脑均值信号对血氧饱和水平依赖 （blood oxygenation level dependent，BOLD）信号的影响。

1.2.3 ALFF分析 应用 REST（rs-fMRI Data Analysis Toolkit， http://www.restfmri.net） 工具包进行ALFF分析。预处理后的数据先通过博里叶转换成频率谱，开方得到震荡幅度，然后对每个体素在0.01～0.08 Hz频率范围内计算均数，得到每个体素ALFF值，用该值除以整个大脑ALFF平均值，即是标准化的ALFF值。

1.3 神经心理测评所有被试者采用简易精神状态量表 （mini-mental status scale，MMSE）评价记忆、注意、计算、定向力等不同认知领域，以反映整体认知水平；词语流畅性测验（verbal fluency test，VFT）评估被试者言语能力；采用数字广度测验（digit span test，DST）顺背联合倒背的方法评价被试者注意功能，同时也可以反映记忆能力；霍普金斯词语学习测验修订版 （Hopkins verbal learning test revised，HVLT-R）评估学习、记忆功能；采用连线测试B （trail making test-B，TMT-B）反映协调、执行功能。所有被试者在入组后1周内完成所有神经心理测评。测试均由同一名心理测评师在医院门诊心理测验室完成。

1.4 统计学方法采用SPSS 19.0进行统计分析。酒依赖组与对照组的社会人口学资料、ALFF值、神经心理测评成绩比较采用两样本t检验，酒依赖组差异脑区ALFF值与心理测评成绩关系使用Pearson相关分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 社会人口学资料与临床特征酒依赖组23例患者年龄（34.47±3.70）岁，受教育年限（11.08±2.37）年；对照组 20 名对照年龄（34.95±3.75）岁，受教育年限（12.20±2.61）年。 两组年龄（t=-0.41，P=0.68）、受教育年限（t=-1.46，P=0.15）差异无统计学意义。酒依赖患者持续饮酒时间5～20年，平均（9.82±4.16）年；酒精成瘾时间 2～12 年，平均（4.96±2.42） 年； 戒酒次数 1～8次， 平均 （2.52±1.75）次。

2.2 ALFF异常脑区酒依赖组与对照组相比ALFF降低且有统计学意义的脑区有左侧额上回（t=-4.49，P＜0.01）， 右侧额中回 （t=-3.55，P＜0.01），右侧颞上回（t=-5.36，P＜0.01），左侧前扣带回（t=-5.41，P＜0.01）；ALFF 升高且有统计学意义的脑区有左侧枕叶（t=3.90，P＜0.01）和左侧小脑后叶（t=3.58，P＜0.01）。 见表 1 与图 1。

表1 酒依赖组较对照组低频振幅异常的脑区

2.3 神经心理测评成绩酒依赖组与对照组相比，MMSE（t=-4.33，P＜0.01）、VFT（t=-2.86，P＜0.01）、DST（t=-4.93，P＜0.01）、HVLT-R（t=-5.16，P＜0.01）、TMT-B（t=4.67，P＜0.01）等 5 种神经心理测评量表得分均较低，差异均有统计学意义。见表2。

2.4 酒依赖组ALFF差异脑区与认知功能相关性酒依赖组右侧额中回ALFF值与VFT评分呈正相关（r=0.49，P=0.04），左侧额上回、右侧颞上回、左侧前扣带回、左侧枕叶与左侧小脑后叶的ALFF值与各神经心理测评 （MMSE、VFT、DST、HVLT-R、TMT-B）成绩之间均无统计学相关性（均P＞0.05）。

3 讨论

酒依赖患者普遍存在不同程度认知功能下降[10-11]。有研究显示酒精会导致大脑皮质连通性降低，从而引发酗酒相关认知功能障碍[7]。本研究发现戒断早期酒依赖患者相较于对照组，在总体认知功能、注意功能、执行功能、语言功能、记忆功能方面分别有不同程度下降。与KONRAD等[12]和SHAN等[13]研究结果一致，说明戒断早期酒依赖患者仍存在多个方面认知功能障碍。

图1 酒依赖组与对照组相比全脑ALFF活动差异的脑区分布图。蓝色部分代表ALFF降低脑区：左侧额上回、右侧额中回、右侧颞上回、左侧前扣带回（P<0.01）。红色部分代表ALFF升高脑区：左侧枕叶、左侧小脑后叶（P<0.01）。箭头所示的区域为左侧前扣带回。右侧色带表示t值。

表2 酒依赖组与对照组神经心理测评成绩

本研究发现戒断期酒依赖患者在静息状态下存在额叶、颞叶、扣带回、枕叶，以及小脑功能异常。额叶是大脑半球主要功能区之一，它与多个脑区相互作用共同完成许多大脑高级认知活动[14]。有研究显示慢性酒精中毒会破坏大脑神经网络，尤其以额叶皮质损伤最为严重[14]。同严定芳等[15]研究一致，本研究发现酒依赖患者双侧额叶ALFF降低，这种改变可能导致酒依赖患者决策、情绪处理功能出现障碍。颞叶与记忆、情感体验有关。本研究发现颞叶ALFF降低，与WANG等[16]研究结果一致。颞叶功能改变或许与临床上酒依赖患者记忆下降、情绪不稳等有关。前扣带回主要参与最佳决策、行为适应及对行动成果评价等过程[17]。HU等[18]对26例酒依赖患者进行rs-fMRI发现其前扣带回功能减弱。本研究支持这一结果。但既往也有研究显示静息态下酒依赖患者前扣带回ALFF升高[19]。考虑研究结果不一致的原因可能是受试者临床特征、研究分析方法不同。枕叶是视觉中枢所在，主要负责处理视觉信息等。本研究发现患者枕叶ALFF值增加，考虑其枕叶脑区功能活动增强。但WANG等[16]研究发现酒依赖患者枕叶功能活动减弱。由于目前相关研究较少，酒依赖患者枕叶脑区活动的改变有待进一挖掘。小脑后叶与神经功能调节以及运动、情绪协调等过程有关[19]。LIU等[4]对酒依赖患者进行rs-fMRI研究，发现受试者小脑ALFF值升高。目前研究表明小脑在认知功能调节上发挥重要作用[20]。本研究发现小脑后叶ALFF值升高，考虑此处神经元自发活动增强说明小脑可能具有代偿作用，在一定程度上调节认知功能。

本研究还发现酒依赖患者右侧额叶脑区ALFF改变与语言功能异常有关。既往有研究发现酒依赖患者存在右侧前额叶功能降低，与记忆功能下降有关[21]。结论不一可能是由于额叶皮质的各个区域对多项认知功能有调节作用，该脑区活动改变可能会出现一系列认知功能改变[22-23]。但其他脑区（颞叶、扣带回、枕叶、小脑）ALFF值与多项神经心理测评得分均未发现相关性，与既往研究结果存在差异。CAMCHONG等[24]认为前扣带回皮质功能与执行任务绩效存在相关性。一项关于莫达非尼对认知功能改善作用的研究发现，酒依赖患者执行功能改善的同时，前额叶及扣带回脑区功能增强[25]，考虑上述两个脑区功能活动与执行功能存在相关。也有研究显示楔叶ALFF值与语言功能改变存在关联[26]。分析目前各研究结果不一致的原因主要在于大脑网络具有高度复杂性，且认知功能的形成需要多个大脑网络相互作用。如KENSINGER等[27]研究发现前额叶—海马、顶叶—额叶及海马—杏仁核等多个网络共同参与记忆的形成。再者酒依赖患者临床特征不同，既往饮酒及治疗状况差异也会导致研究结果不一致。

总之本研究发现男性酒依赖患者戒断期在静息态下存在双侧额叶、右侧颞叶、左侧前扣带回、左侧枕叶、左侧小脑等脑区功能活动异常，且右侧额叶脑区功能活动改变与语言功能异常有相关性。本研究不足之处主要在于为横断面研究且样本量较小。在以后的研究中应扩大样本量，进一步纵向随访酒依赖患者整个病程的脑影像及神经心理学表现，更好地为临床工作提供理论依据。