伴幻听儿童少年首发精神分裂症患者功能磁共振低频振幅研究☆

李亚利 李坤 王壁 梁颖慧 夏艳红 李玉玲 郭敬华 申华磊郭素芹

精神分裂症（schizophrenia，SZ）是一组具有破坏性和致残性的神经精神障碍性疾病[1]。该疾病的症状有多种表现形式，其中言语性幻听是SZ最常见且最令人痛苦的症状之一[2]，严重影响患者生活[3]。与成人患者相比，儿童少年SZ患者具有遗传风险较高、临床症状不典型、治疗效果差、精神致残率高的特点[4]。低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）是利用 MRI中低频信号能量强弱反映局部脑区神经元活动性[5]。目前国内外关于成年SZ患者ALFF的研究发现其多个脑区存在功能变化，如额叶、颞叶、壳核、尾状核、舌回等[6-8]。对早发性SZ的研究也发现患者局部脑功能存在异常[9]。为此，本研究以伴与不伴幻听的儿童少年首发SZ患者为研究对象，探讨其静息状态下脑功能磁共振 （resting-state functional MRI，rs-fMRI）ALFF特点及与精神症状的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象患者组来自2015年12月至2017年12月新乡医学院第二附属医院住院和门诊的儿童少年SZ患者。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ）诊断标准，同时经2名主治医师或以上职称精神专科医师确诊；②年龄10～16岁；③首次发病，病程1～12个月，未曾服用过抗精神病药物；④智力正常；⑤能够配合完成头颅MRI检查；⑥汉族，右利手；⑦阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分≥60分。排除标准：①有电休克治疗史；②伴有精神发育迟滞或广泛性发育障碍；③患有严重的神经系统疾病；④有头部外伤史或MRI禁忌证。共收集68例患者，其中6例在MRI扫描过程中不配合，10例图像不完整、头动＞2 mm或旋转角＞2°。最终共有52例患者纳入分析。根据阳性症状量表（positive symptoms scale，SAPS）中听幻觉条目评分（≥3分和＜3分）将其分为幻听组（26例）和非幻听组（26例）。

对照组来自新乡市某中小学的健康在校学生。入组标准：①年龄10～16岁；②汉族，右利手；③精神状态良好，无严重的神经系统疾病或其他重大躯体疾病史；④无精神疾病史及家族史；⑤能够配合完成头颅MRI检查。排除标准同患者组。共收集35名对照，其中MRI数据预处理后剔除2名图像不完整的受试者数据，最终33名对照纳入分析。

本研究通过新乡医学院第二附属医院伦理委员会批准。所有入组对象及监护人均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 精神症状评估及分组 患者入组时 （即用药前），由2名主治医师及以上职称精神科专科医师用SAPS及PANSS量表对患者症状进行评分，并根据SAPS中听幻觉条目评分将其分为幻听组（听幻觉≥3分）和非幻听组（听幻觉＜3分）。

1.2.2 rs-fMRI数据采集 所有研究对象入组后（患者需在用药前）均在新乡医学院第二附属医院放射科使用西门子3.0 T MRI成像系统采集脑影像数据。先进行常规MRI扫描，排除头颅形态学异常及器质性病变。进一步进行rs-fMRI扫描，用泡沫垫固定头部，扫描过程中要求受试者配戴降噪耳塞，闭眼，保持清醒、安静、放松状态。rs-fMRI扫描序列采用回波平面成像 （echo planar imaging，EPI）。 扫描参数：重复时间（repetition time，TR）/回波时间 （echo time，TE） 为 8400 ms/91ms， 视野（field of view，FOV） 为 256 mm×256 mm， 矩阵为64×64，翻转角（flip angle，FA）为 90°，共 33 层覆盖全脑。每名受试者的MRI扫描时间大约持续480 s，共采集240个时间点。

1.2.3 MRI数据预处理及ALFF分析 采用Matlab和SPM的rs-fMRI数据处理助手DPARSF（http://ffmri.org/DPARSF）软件包对数据进行预处理。为排除磁场不稳定的影响，从静息态数据中剔除检查的前5个时间点；排除头动平移＞2.0 mm或旋转角＞2°的受试者数据；校正后的图像应用蒙特利尔神经科学研究所（MNI）的EPI标准模板进行标准化；采用6 mm全宽半高高斯函数进行平滑；最后去线性漂移、滤波。

ALFF的分析应用Matlab软件平台的REST（rs-fMRI Data Analysis Toolkit， http://www.restfmri.net）工具包，将预处理后经过滤波的时间序列通过快速傅里叶转变到频率谱，并计算功率谱，再取功率谱每个频率分量的平方根，然后对每个体素在0.01～0.08 Hz的频率范围内计算均数，即得到每个体素的ALFF值，对每个ALFF脑图谱进行标准化，计算整个大脑ALFF平均值，用每个体素的ALFF值除以整个大脑ALFF平均值得到的即是标准化ALFF值。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0对数据进行统计分析。幻听组、非幻听组与对照组的年龄、受教育年限及PANSS评分比较采用单因素方差分析，性别比较采用χ2检验，幻听组与非幻听组病程比较采用Mann-WhitneyU检验。检验水准α=0.05，双侧检验。MRI数据使用REST软件进行统计学分析，单个体素阈值P＜0.001，并使用AlphaSim校正，校正后P＜0.05为差异有统计学意义。3组脑区ALFF值比较用单因素方差分析，两两比较采用事后LSD检验，用Pearson相关分析幻听组和非幻听组差异脑区ALFF值与PANSS各因子分及总分的关系。

2 结果

2.1 社会人口学资料与临床特征3组年龄 （F=0.968，P=0.384）、性别（χ2=1.916，P=0.154）、受教育年限（F=0.431，P=0.651）差异无统计学意义。幻听组与非幻听组病程差异无统计学意义（Z=-0.310，P=0.757），PANSS 中 阳 性 症 状 分 （t=2.130，P=0.038）、一般病理分（t=-4.515，P＜0.001）、攻击危险分（t=-2.805，P=0.007）差异有统计学意义，阴性症状分（t=-0.201，P=0.841）及 PANSS 总分（t=-1.507，P=0.138）差异无统计学意义。见表1。

表1 幻听组与非幻听组精神分裂症患者及对照组社会人口学资料及临床特征

2.2 ALFF分析幻听组、非幻听组和对照组ALFF值在左侧小脑（F=3.387，P=0.039）、左侧额叶（F=19.118，P＜0.001）、 左 侧 颞 叶 （F=123.753，P＜0.001）、左侧舌回（F=161.295，P＜0.001）、右侧尾状核（F=3.980，P=0.022）差异有统计学意义。幻听组和对照组比较，左侧枕叶、左侧颞叶ALFF值降低（P＜0.05），左侧额叶 ALFF 值升高（P＜0.05）；非幻听组和对照组比较，左侧额叶、右侧尾状核ALFF值增高（P＜0.05）；幻听组和非幻听组比较，右侧枕叶 ALFF 值增高（P＜0.05）。 见图 1、表 2。

图1 患者和对照相比较的差异脑区（第一行），幻听组和对照组相比较的差异脑区（第二行），非幻听组和对照组相比较的差异脑区（第三行），幻听组与非幻听组比较的差异脑区（第四行）。红色部分为ALFF增高的脑区；蓝色部分为ALFF降低的脑区；右侧色带表示t值

表2 幻听组、非幻听组和对照组之间比较ALFF有差异的脑区

2.3 患者差异脑区ALFF值与精神症状相关性幻听组与非幻听组有差异脑区右侧枕叶的ALFF值，在幻听组中与PANSS阳性症状分（r=0.448，P=0.022）及总分（r=0.407，P=0.039）呈正相关，与PANSS其他分量表分相关无统计学意义（均P＞0.05）；在非幻听组中右侧枕叶ALFF值与一般精神病理分呈正相关（r=0.630，P=0.001），与 PANSS 其他分量表分及总分无统计学相关性（均P＞0.05）。

3 讨论

目前已有不少研究发现SZ患者存在神经影像学的改变，且在疾病早期阶段就已出现[10]。LUI等[11]通过病例对照研究发现，SZ患者ALFF降低的脑区有中央前回、中央后回、丘脑、额叶、扣带回等，增高的脑区有海马旁回。本研究采用ALFF的方法对儿童少年首发SZ患者进行研究，结果发现其多个脑区存在异常，说明儿童少年SZ患者在静息状态下存在脑功能异常，这在一定程度上反映该脑区活动异常与SZ发病机制有很大关系。

研究证实额叶参与SZ的神经病理学基础[12]。额叶—丘脑—小脑环路对人类高级认知活动进行整合调控，所以该环路在SZ发病机制中起着至关重要的作用[13]。YU等[14]对SZ患者进行rs-fMRI研究，发现患者额叶的ALFF值增高；熊燕兵等[9]发现SZ患者额上回ALFF值增高，颞叶和小脑后叶ALFF值降低；ZHAO等[6]对首发SZ患者ALFF的研究发现，其尾状核ALFF值增加，提示尾状核可能参与SZ的发病机制。但本研究与上述研究结果不全一致，考虑可能与儿童少年SZ患者大脑发育不全有关。

本研究分别将幻听组、非幻听组与对照组进行比较，结果发现幻听组左侧枕叶ALFF值降低，且幻听组右侧枕叶ALFF值较非幻听组增高，提示枕叶参与幻听的发病机制。

关于SZ患者幻听症状与脑功能影像关系的报道并不一致：有研究发现幻听与额顶叶及颞顶叶功能连接异常有关[15-16]；也有研究发现SZ患者枕叶结构受损与幻视有关[17-19]；ALONSO-SOLÍS等[2]研究发现，与无幻听患者比较，伴有幻听的SZ患者在双侧丘脑、右侧海马和海马旁回中ALFF值增加；陈峰等[20]研究发现，SZ患者在治疗前左侧枕中回ALFF值与PANSS总分呈负相关，经过药物治疗后再与治疗前相比，楔叶ALFF值升高。本研究与上述研究结果不一致，可能与研究对象的选择、是否用药、分析方法等有关。但也可表明枕叶功能异常可能是幻听症状产生的基础。目前关于幻听症状与枕叶功能的相关病理生理学机制很少研究报道。但是，在本研究分析中不能排除其它症状的影响，在以后的研究中需将其他症状作为协变量来进行分析。

本研究中仍存在一定的不足之处：儿童少年SZ的症状不典型，目前尚无针对儿童少年SZ的诊断标准，也尚无评估幻听症状的客观生物学依据，而且不能完全排除患者其他症状差异的混杂作用。以后的研究中可将神经影像、神经电生理与神经生物学指标结合起来，优化症状学的标准使样本进一步纯化，为SZ的幻听发病机制研究提供更充分的数据。