Ⅳ期非小细胞肺癌化疗同期胸部三维适形放疗基于常规血液学指标建立的预后评分模型探讨

徐世林，卢冰，苏胜发，欧阳伟炜，胡银祥，马筑，李青松，耿一超，杨文刚，赵朝芬，刘凌枫

(贵州医科大学附属医院肿瘤科·贵州省肿瘤医院肿瘤科，贵州 贵阳 550004)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)初诊时60%已经发生远处转移[1]，治疗方式主要是药物治疗，研究显示，对于Ⅳ期NSCLC患者，采用同期放化疗为基础的综合治疗模式优于单纯放疗和序贯放化疗[2]，研究组前期发现Ⅳ期NSCLC采用同期放化疗的模式，并非所有患者能带来生存获益。为此，研究组希望建立晚期NSCLC化疗同期3DCRT的预后模型，通过预测模型进一步甄别出能从同期化放疗治疗模式中获益的晚期NSCLC患者。临床特征，包括肿瘤分期、病理类型、体力状况评分、体重变化、性别、年龄、转移情况、化疗、生物学指标等是影响预后因素[3-4]，晚期NSCLC的常规检测项目(如白细胞、血红蛋白、血小板、纤维蛋白原、白蛋白、乳酸脱氢酶等)检测方便，经济实惠，且与恶性肿瘤的预后相关。但单个检测项目的预后判断能力有限，因此本研究通过整合多个影响预后的临床及实验室指标，建立了晚期NSCLC化疗同期3DCRT的预后模型，为晚期NSCLC治疗决策的制定提供一些依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象

病例筛选自贵州省肿瘤医院完成的两项关于Ⅳ期NSCLC化疗同期胸部3DCRT放疗的前瞻性临床研究的404例患者[5-6]，共230例患者符合本研究的入组标准。

1.2 纳入标准

(1)初诊的且经组织病理学或细胞学确诊为NSCLC；(2)年龄18～80岁；(3)KPS评分≥70；(4)采用多西他赛+顺铂方案化疗，接受至少2个周期化疗且整个病程中未接受分子靶向治疗；(5)胸部原发肿瘤接受三维适形(3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)或调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT)；(6)胸部原发肿瘤接受放疗剂量≥36 Gy，1.8～2.0 Gy/次；(7)有完整的临床数据，包括性别、年龄、KPS评分、肿瘤病理类型、T分期、N分期、转移情况、原发肿瘤放疗情况、生存结果；(8)有治疗前一周内的血常规、血生化和凝血功能等检测结果。

1.3 临床指标和实验室检测指标采集

临床指标包括：性别、年龄、KPS评分、肿瘤病理类型、T分期、N分期、转移情况、原发肿瘤大小、原发肿瘤放化疗情况；实验室指标包括：白细胞(WBC)计数、血红蛋白(Hb)水平、血小板(PLT)计数、中性粒细胞绝对、淋巴细胞绝对值和生化参数、如白蛋白、血清钙水平、乳酸脱氢酶(LDH)和碱性磷酸酶(ALP)水平、凝血功能，如基线D二聚体定性、纤维蛋白原。

1.4 治疗方法

主要采用顺铂+多西他赛的两药联合化疗，21～28 d为1个周期，与放疗同期进行。在胸部放疗开始前不进行诱导化疗，完成胸部放疗后疗效评价为疾病控制(完全缓解、部分缓解或稳定)的患者继续完成化疗至共计4～6个周期，不进行维持治疗。采用3DCRT或IMRT技术，所有入组患者的胸部原发肿瘤接受放疗剂量≥36 Gy,1.8～2.0 Gy/次。胸部放疗与化疗同期进行，放疗在化疗1周内开始，详细的放疗流程参见文献[5,7]。

1.5 随访与统计学分析

随访时间定义为治疗开始之日到死亡或最后一次随访，总生存期(overall survival，OS)定义为从患者治疗开始直至死亡或末次随访的时间；次要终点为无疾病进展生存期(progression-free survival，PFS)定义为从患者治疗开始直至出现疾病进展或死亡的时间。采用SPSS 16.0 软件进行分析，采用受试者工作特征(ROC)曲线分析确定连续变量最佳预测界值。Kaplan-Meier法计算OS并Log-rank法组间比较及单因素预后分析。单因素分析P≤0.1的变量进入多因素Cox比例风险回归模型进行后续预后分析。根据多因素Cox回归模型的偏回归系数β对独立危险因素赋值，建立临床预测模型评分系统，根据评分将患者分为高危、中危、低危组。采用Kaplan-Meier法和Log-rank生存分析验证评分系统的应用价值，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料

表1230例Ⅳ期NSCLC化疗同期3DCRT患者的一般临床资料

变量例数(%)性别 男性143(62.2) 女性87 (37.8)年龄(岁)中位数(范围)58(28-80)病理类型 鳞癌70(30.4) 鳞癌160(69.6)是否吸烟 是119(51.7) 否111(48.3)体重下降(%) <5183(79.6) ≥547(20.4)转移器官数目(个) ≤2172(74.8) >258(25.2)脑转移 无145(63) 有85(37)骨转移 无109(47.4) 有121(52.6)化疗周期数(个) <4107(46.7) ≥4113(48.9)KPS评分(分) <8020(8.7) ≥80210(91.3)T分期 T1-268(29.6) T3-4162(70.4)N分期 N0-195(41.) N2-3135(58.7)D-二聚体定性 阴性107(46.5) 阳性123(53.5)纤维蛋白原(g/L )4.07±1.19白细胞(×109/L)7.25±2.58血红蛋白(g/L)130.35±17.53血小板(×109/L)253.07±100.91中性粒细胞绝对值(×109/L)4.98±2.31淋巴细胞绝对值(×109/L)11.36±13.04钙浓度(nmol/ L)2.31±0.18白蛋白(g/L)41.88±6.31乳酸脱氢酶(U/L)229.82±119.21碱性磷酸酶(U/L)125.25±109原发肿瘤最大径(cm)4.64±2.25

2.2 生存与预后

随访至2014年4月，随访期2.0～64.0个月，中位随访12.0个月，随访率为96%。中位OS为12.4个月(95%CI：11.40～14.00)，中位PFS为7.1个月(95%CI:6.85～7.95)，1年、2年和3年OS率分别为55.2%，17.8%和11%。Log-rank法单因素分析P≤0.1的变量为：性别、是否吸烟、体重下降、白细胞、血小板、乳酸脱氢酶、白蛋白、中性粒细胞绝对值、纤维蛋白原、转移器官数目、脑转移、骨转移、化疗周期数、KPS、T分期、N分期(表2)，将上诉变量进一步Cox多因素分析确定影响患者生存的独立危险因素为：中性粒细胞绝对值、白蛋白、纤维蛋白原、化疗周期数、脑转移(P<0.05，表3)。

表2230例Ⅳ期NSCLC化疗同期3DCRT患者Log-rank单因素分析

变量例数1年OS(%)P值性别0.078 男性14349 女性8760年龄(岁)0.195 ≥608852 <6014253病理类型0.482 鳞癌7050 非鳞癌 16054是否吸烟0.013 是 11945 否 11161体重下降(%)0.03 ≤518366 >54749白细胞计数(×109/L)0.001 ≤9.018157 >9.04935血红蛋白(g/L)0.317 ≤15020251 >1502860血小板(G/L)0.044 ≤1905463 >19017650乳酸脱氢酶(U/L)0.111 ≤20011759 >20011347碱性磷酸酶(U/L)0.308 ≤12016355 >1206747钙浓度(nmol/L)0.823 ≤2.417149 >2.45961白蛋白浓度(g/L)0.011 ≤3521825

续表2

变量例数1年OS(%)P值 >351254中性粒细胞绝对值(×109/L)0.001 ≤6.017659 >6.05429淋巴细胞绝对值(×109/L)0.373 ≤5.911645 >5.911455D-二聚体定性0.101 阴性10758 阳性12348纤维蛋白原(g/L)0.001 ≤4.516460 >4.56630转移器官数目(个)0.014 ≤2 17356 >25740脑转移0.02 无14558 有8541骨转移0.023 无10959 有12145化疗周期数(个)0.001 <410738 ≥411368KPS评分(分)0.307 802050 ≥8021054T分期0.053 T1-26856 T3-416242N分期0.078 N0-19557 N2-313548原发灶直径(cm)0.362 ≤3.257355 >3.2515746

表3230例Ⅳ期NSCLC化疗同期3DCRT患者Cox回归模型多因素分析

变量β值SE值HR值95%CIP值中性粒细胞绝对值(×109/L)0.9170.2082.5021.664-3.7620.001纤维蛋白原(g/L)0.4920.2021.6351.102-2.4280.015白蛋白(g/L)0.7030.3552.0201.008-4.0490.048脑转移0.4170.2021.5171.021-2.2530.039化疗周期数0.7450.2102.1071.397-3.1780.001

2.3 生存评分系统建立

根据Cox回归模型多因素分析回归系数β值的比列关系(中性粒细胞绝对值∶纤维蛋白原∶白蛋白∶脑转移∶化疗周期数≈4∶2∶3∶2∶3)将中性粒细胞绝对值>6.0×109/L、纤维蛋白>4.5 g/L、白蛋白≤35 g/L、存在脑转移、化疗周期数<4个分别赋值为4分、2分、3分、2分、3分，否则为0分。(表4)根据患者得分划定危险分级 0-3分：低危组； 4-7分：中危组 ；8-14分：高危组。

表4根据Cox回归模型多因素分析的独立预后因素赋值并建立评分系统

变量赋值(分)中性粒细胞绝对值(×109/L) >6.04 ≤6.00纤维蛋白原(g/L) >4.52 ≤4.50白蛋白(g/L) ≤353 >350脑转移 有2 无0化疗周期数(个) <43 ≥40

2.4 评分系统的预测价值

低危组、中危组、高危组1年总生存率分别为76.3%、45.4%、16.1%，2 年总生存率分别为20.3%、16%、3.2%，低危组、中危组、高危组患者中位生存时间分别为17.8、11.7、和6.0个月(χ2=37.6，P<0.001)，评分越高，患者预后越差。(图1)

3 讨论

肺癌是目前死亡率和发病率最高的恶性肿瘤，NSCLC占肺癌的80%左右，初诊60%已经发生远处转移[7]，化疗同期胸部三维放疗是Ⅳ期NSCLC的一种重要治疗模式，可提高Ⅳ期NSCLC原发灶的有效率和控制率，使部分患者的生存期延长。研究组希望建立晚期NSCLC化疗同期3DCRT的预后模型，采取经济、简单、易获得的预后指标及评分系统，协助临床医生更准确、简便的为晚期NSCLC同期3DCRT患者制定个体化治疗计划。

慢性炎性反应是肿瘤微环境的特点之一[8]，其中中性粒细胞是肿瘤微环境的重要组成部分[9]，在肺腺癌细胞中，中性粒细胞可以部分通过TGF-β/Smad信号通路促进上皮间质转化，进而显著增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力[10]，还能合成释放血管内皮生长因子(VEGF)诱导血管生成，促进肿瘤转移[11]。此外，中性粒细胞通过抑制淋巴细胞、活动性T细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞的细胞膜溶解活动从而抑制免疫系统[12]，促进肿瘤生长。Antonio等[13]研究表明，中性粒细胞通过产生前列腺素(PGE2)而促进肿瘤生长[14]，Ilie等[15]发现非小细胞肺癌组织中CD66+中性粒细胞数的增加与患者复发率升高和生存期缩短有显著，Kadota等[16]发现肺鳞状细胞癌组织中高表达的CD10+中性粒细胞与患者的短生存期显著相关。Teramukai等[17]开展一项随机对照研究，分析388例晚期非小细胞肺癌患者外周血中性粒细胞的数量与预后的关系。结果发现，治疗前外周血中性粒细胞计数(>4.5×109/L)可作为患者无进展生存期和总生存期的独立危险因素。本研究中Cox多因素分析也提示治疗前中性粒细胞计数升高(>6.0×109/L)是总生存期的独立危险因素(P<0.001)。

约90%的肺癌患者存在凝血指标异常。纤维蛋白原(Fibrinogen，Fig)是血浆中含量最高的凝血因子，其水平增高可致肺癌患者体内凝血和纤溶系统失衡，导致血液高凝状态[18]，促进肿瘤细胞的生长和转移[19]，Hefler等[20]报道471例良性和224例恶性卵巢肿瘤血浆纤维蛋白原水平分析结果显示，恶性肿瘤患者及转移组的Fig含量明显升高。Fan等[21]报道，小细胞肺癌患者中高Fig水平(>400 mg/dL)患者的中位生存时间短于低Fig水平患者(8个月vs. 14个月；P=0.013)，多变量分析显示，Fig与小细胞肺癌预后呈负相关且独立相关(P=0.041)。Zhao等[22]发现NSCLC化疗前Fig水平与化疗疗效相关，尤其在化疗前有高Fig患生存期明显缩短。在研究组研究中化疗前Fig ≤ 4.5 g/L患者的中位OS较高Fig延长近5个月(χ2=11.82，P<0.01)。本研究结果提示纤维蛋白原水平可能与肿瘤负荷有关，在一定程度上可作为预后的参考指标。

血清白蛋白(ALB)是反映人体内蛋白质营养状况的常用指标之一[23]，也是评价机体免疫力的重要指标，当白蛋白含量<30 g/L时，机体发生肺部感染几率增大，研究组研究显示低白蛋白血症和正常患者中位OS分别是8.0和12.7个月(P<0.001)，中位OS相差近5个月，1年OS分别是25%和54%(P<0.05),Cox多因素回归分析发现治疗前低白蛋白水平是预后独立危险因(P<0.048)提示治疗前低白蛋白水平患者生存期更短，MiuraK等[24]对556例非小细胞肺癌患者的回顾性评估发现术前低血清白蛋白水平患者的总生存率和无复发生存率明显降低。

脑转移是晚期NSCLC预后不良的一个重要因素，流行病学资料显示晚期NSCLC患者中约30%合并脑转移[25-26]，未经治疗的肺癌脑转移患者中位生存期大约为3～6个月[26],立体定向放疗(stereotacticradiotherapy,SRT)或SRT联合全脑放疗(whole brainradiotherapy,WBRT)可以使NSCLC患者生存期延长4～9个月[27]。在研究组研究中脑转移患者与无脑转移患者1年生存率分别是58%和41%(χ2=14.38，P<0.05)，与Park等[28]分析伽马刀治疗肺癌脑转移研究相比，1年生存率提高了近10%，是因为本研究入组脑转移患者在全脑放疗基础上都积极予以胸部原发灶的放疗，提高了生存率。研究显治疗前PS评分，脑转移数量、时间、放疗方式及脑转移灶放疗时机、原发灶治疗情况与脑转移患者预后相关[29- 30]。

晚期NSCLC治疗以药物治疗为主，以铂类为基础的两药联合化疗是Ⅳ期 NSCLC全身治疗标准模式，可使晚期NSCLC在生存和生活质量中获益[31]，在研究组研究中发现，无论单因素还是多因素分析均提示化疗周期数<4个与预后不良相关，笔者所在团队的多中心前瞻性研究也提示Ⅳ期NSCLC的4～5个周期化疗同期胸内病灶三维放疗剂量≥63 Gy时可能显著延长生存，提示化疗周期数影响晚期NSCLC化疗同期3DCRT患者的预后[32]。

本文通过分析230例Ⅳ期NSCLC化疗同期3DCRT患者的临床及实验室资料从三个层面上来构建评分系统：(1)即患者个体相关因素：中性粒细胞绝对值反应机体炎症状态；白蛋白反应机体营养状态；纤维蛋白原反应机体凝血功能。(2)肿瘤相关因素：脑转移。(3)治疗相关因素：化疗周期数。根据Cox多因素回归系数β对独立危险因素赋值并建立评分系统：总评分=中性粒细胞绝对值评分+白蛋白评分+纤维蛋白原评分+化疗周期数评分+脑转移评分，研究组根据总评分将患者分为低危组、中危组、高危组，Kaplan-Meier曲线显示评分越高，患者预后越差。总之，研究组为晚期NSCLC同期3DCRT患者开发了一种价格低廉，易于获取、独立的预后指数模型(包含炎症、免疫、凝血、肿瘤治疗等参数)，协助临床医生更准确、简便的为晚期NSCLC同期3DCRT患者制定个体化治疗计划。该评分系统虽简单、实用，但这是一个小样本量的研究，仍需进一步积累病例来验证和完善。