重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白联合风湿骨痛片对类风湿性关节炎患者的疗效观察

刘洪波，靖春颖，韩平

(1.海南医学院第一附属医院中医科；2.海南医学院中医学院，海南 海口 571199)

类风湿关节炎(rhematoid arthritis,RA)是一种病因尚不明确的自身免疫疾病，其表现为早晨关节僵硬、肿痛甚至畸形和功能障碍等。患者的致残率和死亡率较普通人高，严重威胁人类生命健康。相关研究[1-2]发现，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)，主要是RA的关键的致病因子。TNF正常下会参与人体的免疫反应和炎性反应，同时也是RA高危致炎因子。重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白能与人体内的TNF-α结合后会使其失活，以此阻止TNF-α与细胞表面受体相结合，从而起到消炎作用[3-4]，是治疗风湿免疫疾病的一种单克隆抗体生物制剂。但单一使用重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白的患者容易出现院内感染、免疫力下降、心力衰竭等不良后果，因此常与其他治疗药物合用。既往研究中，虽有将重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白与其他风湿药合用，但效果不甚显著，且研究过程和观察指标较为简略。本研究中，风湿骨痛片具有温经散寒、通络止痛之功，用于寒湿闭阻经络所致的风湿关节疼痛疾病。本研究将重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白与风湿骨痛片联合使用，并对本院90例RA患者进行对照研究，旨在探究重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白联合风湿骨痛片对RA患者的具体疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年2月至2019年2月在海南医学院第一附属医院免疫风湿科治疗的90例RA患者，按照奇偶数法随机分为观察组及对照组，每组各45例。对照组中，男性20例，女性25例；年龄40～50岁，平均(45.51±4.58)岁；病程1～6年，平均(3.56±1.34)年。观察组中，男性22例，女性23例；年龄45～55岁，平均(48.41±3.68)岁；病程1～5年，平均(3.11±1.12)年。两组患者的年龄、性别、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者都对本研究知情同意，并签订知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会审核通过。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：(1)RA疾病诊断参照1987年美国风湿病协会制订的RA诊断标准[5-6]；(2)RA的活动性评价标准为欧洲抗风湿联盟(european anti-rheumatic union,EARU )制订的改良疾病活动性标准；(3)关节外表现出现发热、类风湿结节、贫血和血管炎中的1项。排除标准： (1)患严重心、肝损害、肾功能不全及内分泌系统疾病者，孕妇和哺乳期妇女；(2)有各种急慢性感染者和恶性肿瘤患者；(3)不能接受此实验研究的患者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 采用皮下注射重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白(上海赛金生物医药有限公司，规格为每瓶25 mg)，每次1支，每周2次，共治疗12周，最后分别记录治疗后的各项结果。

1.3.2 观察组 采用皮下注射重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白，每次2支，每周2次，在此基础上联合给予风湿骨痛片(安徽美欣制药有限公司，规格为0.36 g/片，24片/板×2板/盒)，每次6片，2次/d，共治疗12周，最后将记录治疗的各项结果与对照组进行比较。

1.4 观察指标

1.4.1 血清炎症因子 治疗前与治疗后取静脉血10 mL，离心收集血清，经Bio-Plex细胞因子检测仪(美国贝克曼库尔特公司)检测两组患者的IL-6、IL-10、TNF-α水平。

1.4.2 血清炎性指标 RF、ESR、CRP经免疫速率散射比浊法进行测定，试剂盒购自美国贝克曼库尔特公司；ESR经2010全自动血沉仪(芬兰DRAGONMED)进行检测。

1.4.3 美国健康评估问卷(Health assessment questionnaire,HAQ)评分 内容涵盖残疾(20个提问，其中含8各方面的日常活动)、不舒服(4个提问)、药物副作用和花费四大项指标。本研究主要用残疾问卷，每个问题得分0～3分，得分越高，功能或情绪越差[7-8]。

1.4.4 RA28处关节疾病活动度评分(Disease activity score 28,DAS28) 临床常用基于肿胀关节数、压痛关节数、ESR或CRP数值计算得出的评分，是对患者疾病活动度的整体评价。得分越高，提示疾病活动度越高。DAS28计算公式为：0.56×(压痛关节数)×1/2+0.28×(肿胀关节数)×1/2+0.70×(ESR)。疾病缓解：DAS28<2.6分；低疾病活动度：DAS28≤3.2分；中等疾病活动度：3.2分5.1分。

1.4.5 临床疗效 将临床疗效分为痊愈(患者自主感觉良好，关节活动度较好，无疼痛感)、有效(患者疼痛等症状减轻，关节活动度较治疗前好)、无效(患者症状未减轻，关节活动度较治疗前无变化)3项指标。治疗后分别统计两组患者的临床疗效，总有效率计算方式：(痊愈+有效)/组总人数×100%。

1.4.6 其他指标 两组治疗前后的症状积分情况。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者血清炎症因子比较

治疗前，两组患者的IL-6、IL-10、TNF-α的水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的血清炎症因子 IL-6、TNF-α水平比治疗前低，IL-10比治疗前高，且差异有统计学意义(P<0.05)。观察组的血清炎症因子IL-6、TNF-α低于对照组，IL-10高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的血清炎症因子水平比较

*P<0.05，与治疗前比较。

2.2 两组患者炎性指标比较

治疗前，两组患者的RF、ESR、CRP比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的炎性指标都比治疗前低，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者临床疗效比较

治疗后，对比两组患者的临床疗效，观察组患者总有效率高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组患者的炎性指标比较

*P<0.05，与治疗前比较。

表3 两组患者临床疗效对比[n(%)]

2.4 两组患者 HAQ评分、DAS28及症状积分比较

治疗前，两组患者 HAQ 评分、DAS28及症状积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者HAQ 评分、DAS28及症状积分较治疗前低，差异具有统计学意义(P<0.05)；且观察组患者HAQ 评分、DAS28和症状积分均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者 HAQ评分、DAS28及症状积分比较

*P<0.05，与治疗前比较。

3 讨论

RA是以对称性关节炎为主要表现的缓慢、侵蚀性和进行性的疾病，在我国的发病率占全球总人数的1.1%[9-11]，该病的发病机制未明、治疗效果不佳、致残率较高。临床治疗时，以减轻关节炎性反应，控制病情发展和不可逆性的骨质破坏及保护关节的功能为目的，以此来缓解患者的病痛症状。虽然用于治疗RA的药物有很多，但要彻底治愈仍是临床上许多学者研究的挑战之一。

注射用重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白是一种粉针剂，为生物制剂，广泛应用于中度及重度活动性RA的治疗，能够抑制免疫和控制炎症[12-13]。据多项研究[14]报道，重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白可提高关节的功能，达到临床缓解和预防畸形的效果。相关研究[15]表明，长期单独使用重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白对人体会造成一定的不良后果，增加心血管疾病的发生率。风湿骨痛片是中医药治疗风湿患者的常用口服中成药，中医认为类风湿性关节炎属于中医的痹症，风、寒、湿、热等邪气长期侵犯人体关节，使人体经络血液不通，不通则痛，继而导致关节僵硬、疼痛等症状。风湿骨痛片是常用中成药之一，含有的红花、制川乌、制草乌、木瓜等，具有活血化瘀、温经散寒、通络止痛的功效。相关药理研究[16]表明，风湿骨痛片具有强效的镇痛抗炎作用，同时还能延缓风湿性关节炎的进展，因此常用于治疗风寒湿所致的手足四肢腰脊疼痛以及风湿性关节炎。

本研究采用重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白联合风湿骨痛片治疗RA的患者。研究发现，治疗后两组患者的 IL-6、TNF-α水平比治疗前低，IL-10比治疗前高(P<0.05)，观察组的IL-6、TNF-α水平低于对照组，IL-10水平高于对照组(P<0.05)。这表明重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白与风湿骨痛片联合使用可以降低血清炎症因子指标，对疾病恢复及免疫功能有促进作用[17]。TNF是RA的致病因子，抑制其活性就可以控制RA的致病因素，TNF-α拮抗剂能针对TNF，降低其水平并抑制其与滑膜内的靶细胞结合，降低IL-6、TNF-α炎症反应，改善患者膝关节疼痛感。研究中RF是RA患者血清中出现的一种自身抗体，CRP是机体在受到损伤或感染时产生的一种时相蛋白，ESR指红细胞沉降的速度[18-19]。此3种指标用于RA诊断和疗效评价，两组患者在治疗后血清炎性指标均较治疗前低(P<0.05)，观察组低于对照组(P<0.05)。注射用重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白是一种可溶体，能够阻断TNF-α与细胞表面受体的相互作用，降低炎性反应。风湿骨痛片含有祛风湿止痛的相关中药成分，能较好地缓解患者的关节疼痛，降低了炎性反应，提高了患者的治疗效果。

本研究采用HAQ 评分、DAS28及症状积分研究发现，治疗后两组患者HAQ 评分、DAS28及症状积分较治疗前降低(P<0.05)，且观察组的HAQ 评分、DAS28及症状积分低于对照组(P<0.05)。风湿骨痛片可能通过抑制T淋巴细胞增值，以达到抑制炎症因子和炎性因子的目的，从而缓解关节疼痛。重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白联合风湿骨痛片用药明显改善了患者的关节功能状态和疾病活动度，提高了患者的生活质量。在临床疗效情况中，治疗后观察组患者总有效率为93.33%，高于对照组的73.33%(P<0.05)。说明了重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白联合风湿骨痛片治疗RA患者临床效果显著高于单独使用重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白。刘维等[20]研究显示将重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白与其他药物联合使用效果更明显。

综上，对RA患者采用注射重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白联合口服风湿骨痛片治疗，提高了临床治疗效果，大大减轻患者的痛苦，提高患者生活质量。重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白联合口服风湿骨痛片对治疗风湿性关节炎效果显著，值得临床进一步研究和应用。