VCP基因突变致临床肌萎缩侧索硬化一例

王建 徐祖才

1 病例报告患者男，23岁。因“饮水呛咳、吞咽困难，四肢乏力2个月”于2018年2月入院。2个月前无明显诱因出现饮水呛咳、吞咽困难，只能进少许半流质饮食；讲话时吐词不清、言语含混；四肢乏力，以双上肢明显，表现为双手持物欠灵活、穿衣受限、双上肢不能平举，逐渐波及双下肢，出现步态不稳，上楼梯费力。曾就诊于当地医院，行颅脑CT检查显示小脑半球低密度影，颅脑MRI检查示左侧放射冠区腔隙性梗死，双侧小脑半球软化灶(未提供影像学图片)。给予对症治疗(方案不详)后患者症状无缓解，遂就诊于遵义医科大学附属医院。患者8岁时因外伤致双眼失明(具体不详)，既往无特殊传染病及遗传家族史，无吸烟、饮酒史，起病以来体重下降约16 kg。入院查体：意识清楚，对答切题，言语含糊，反应力、定向力、记忆力、计算力正常，双眼球内陷，双眼失明，无光感，左侧鼻唇沟稍变浅，伸舌居中，咽反射减弱，颈软，四肢肌肉均有不同程度萎缩，双上肢肌力Ⅲ级，双下肢肌力Ⅳ级，四肢肌张力正常，右下肢膝反射、踝反射亢进，右侧Babinski征阳性，脑膜刺激征阴性。血常规、电解质、肝肾功能、心肌酶、肌钙蛋白、甲状腺功能、肿瘤标记物、凝血功能检查未见异常。脑脊液压力正常，脑脊液常规、生化指标均未见异常。肌电图(EMG)检查结果显示，四肢神经源性损害，以左下肢和右上肢明显，感觉系统正常。患者入院后给予改善微循环、营养神经、针灸、理疗及对症支持等治疗，症状仍逐渐加重。4 d后复查EMG结果示广泛脊髓前角运动神经元损害，脑干运动神经元损害可能；体感诱发电位检查示合并中枢体感通路受损病变；头颅CT检查示右侧小脑半球病变，左侧小脑半球局部脑沟增宽或软化灶可能；头颅MRI示双侧小脑半球软化灶，双侧大脑半球脱髓鞘病变，轻度脑萎缩改变(图1)。基因测序显示患者含缬酪肽蛋白(valosin-containing protein，VCP)基因异常，为c.266G>A(编码区第266号核苷酸由G变为A)的杂合核苷酸变异，该变异导致了第89号氨基酸由Arg变为Gln(p.Arg89Gln)，为错义突变(图2)。患者父母及其弟弟均未见该位点异常变异。诊断：肌萎缩侧索硬化(ALS)。予以改善微循环、营养神经、针灸、理疗等治疗2周，症状无明显好转。

图1 患者头颅MRI检查结果双侧小脑长T2信号(A，箭头所示)、双侧半球多发斑片状长T2信号(B，箭头所示)

2 讨论ALS是一种以上、下运动神经元损害为特征的慢性、进行性神经变性疾病。临床主要表现为进行性的肌无力、肌萎缩，逐渐进展，感觉系统和括约肌功能一般不受累。该病于1869年被法国神经病学家Jean-Martin Charcot首次报道，临床罕见，年发病率约为(0.50～1.76)/10万，分为家族性和散发性。VCP基因突变是其病因之一。目前尚无有效治疗方法，患者平均生存期为3～5年。本例患者为青年男性，亚急性起病，临床表现为饮水呛咳、吞咽困难、四肢乏力，具有上、下运动神经元损害表现的体征，EMG检查示典型的神经源性损害，感觉系统未受累，头颅MRI提示双侧小脑半球软化灶，双侧大脑半球脱髓鞘病变，病灶主要分布在白质区域，考虑为运动神经损害可能，支持存在上运动神经元损害的证据，基因测序结果提示VCP错义突变，综合临床及实验室检查结果诊断为ALS。

遗传学研究发现了许多与ALS相关的遗传因素，这些因素最终可导致ALS运动神经元的退化[1]。VCP基因突变约占家族性ALS的1%～2%，散发性<1%。VCP是一种广泛表达的、具有多种细胞ATP酶活性的多功能成员，参与多个泛素依赖的细胞内过程[2]。研究表明，在VCP突变中，常染色体显性、杂合性错义变异与一组表型(也称为多系统蛋白病)有关，其中包括包涵体肌病(IBM)、早发型Paget病(PDB)、肌萎缩性脊髓侧索硬化14型伴或不伴额

颞叶痴呆(ALS-FTD)，统称为IBMPFD[3]。有研究证实，VCP蛋白是泛素自噬体成熟的关键，而交互响应DNA结合蛋白-43(TDP-43)是泛素包涵体的主要组成部分，细胞内TDP-43蛋白的异常集聚会导致细胞毒性从而介导VCP的突变[4-5]。因此，目前认为VCP的错义突变会导致构象改变，最终导致细胞内弥漫性的泛素包涵体和TDP-43蛋白沉积。这可能是引起IBMPFD类疾病的发病机制。关于VCP基因突变可引起ALS早已被证实，而本例患者存在VCP基因c.266G>A位点突变，既往尚未见报道。该位点突变是否具有致病性，本研究小组拟进一步对该位点进行细胞功能实验验证。