北京某社区人群血清黏附分子与脑大、小血管病的相关性

牟婧宇 高峰 韩菲 翟菲菲 杨萌 李明利 姚明周立新 倪俊 金征宇 张抒扬 崔丽英 朱以诚

根据受累血管及临床表现的不同，脑血管病可分为大血管及小血管病变。大动脉粥样硬化性病变作为大血管病之一，主要病理机制是血管壁的炎性反应性退行性变[1]，起始于血管内皮损伤，出现单核细胞和T淋巴细胞等炎性反应细胞浸润，炎性反应广泛参与其发生、发展。脑小血管病是指脑小动脉、小穿支动脉、毛细血管及小静脉发生病变，常见病理表现为脂肪玻璃样变性、纤维素样坏死、管壁局限性扩张破裂等[2]，进而导致脑结构发生改变，影像学可表现为腔隙、白质高信号(white matter hyperintensities，WMH)、脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)等。近年来研究表明炎性反应在脑血管形成过程中可能发挥重要作用。

血清细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)及血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)均属于细胞黏附分子，参与动脉粥样硬化的起始过程，是黏附作用的关键因子。当血管内皮细胞受损时，VCAM-1、ICAM-1作为炎性反应细胞整合素受体淋巴细胞功能相关抗原-1(leukocyte function-associated antigen-1，LFA-1)及迟现抗原-4(very late antigen-4，VLA-4)的配体表达于内皮细胞表面，使炎性反应细胞牢固黏附于内皮表面，并介导炎性反应细胞从内皮细胞连接处的迁移外渗。细胞黏附分子在动脉粥样斑块形成的过程中发挥重要作用。近年来有研究表明其可能也参与脑小血管病的发生。

目前在国内尚未检索到基于社区人群队列的有关血清黏附分子与脑大、小血管病相关性的研究。本研究通过对北京市顺义某社区人群队列横断面研究血清ICAM-1、VCAM-1与大动脉粥样硬化性病变及脑小血管病的相关性，以期为未来深入研究脑血管病病理机制提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象2013年6月至2018年8月纳入北京市顺义区某镇5个村、年龄≥35岁独立生活且排除卒中等神经系统疾病病史的村民，共1153人同意参加并完成基线评估，平均年龄(55.6±9.5)岁，其中男423人(36.7%)，女730人(63.3%)。参与村民均自愿签署知情同意书，本研究已获得北京协和医院伦理审核会的审批(批号：B-160)。

1.2 方法

1.2.1一般资料收集：应用统一设计的问卷收集受试者年龄、性别以及有无高血压、糖尿病、吸烟情况、用药史等一般资料。

1.2.2血清ICAM-1、VCAM-1测定：晨起抽取空腹静脉血5 mL，30 min内以3000 r/min离心10 min，分离血清，置-80℃冰箱冷冻保存。采用Luminex液相芯片检测技术测定血清ICAM-1、VCAM-1水平。Luminex机器型号为LUMINEX100/200TM，Luminex试剂盒(Kit Catalog Number：LXSAHM-11)购自美国R&D公司。ICAM-1、VCAM-1的组间变异系数分别为6.1%，4.4%。

1.2.3大动脉粥样硬化评估：(1)颈动脉斑块：取仰卧位，充分暴露颈动脉，采用颈动脉超声检测颈动脉有无斑块。受试者任一侧颈动脉检测到斑块即判断为存在颈动脉斑块。(2)颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)：统一使用同台3T磁共振成像仪采集受试者脑图像，分别评估大脑前动脉、颈内动脉颅内段、大脑中动脉、大脑后动脉、椎动脉、基底动脉的狭窄情况。发现任一血管狭窄即记录为有狭窄，否则记录为无狭窄。

1.2.4脑小血管病评估：(1)腔隙(Lacunes)：定义为直径3～15 mm的液化病灶，边界不光滑，分布于脑白质、基底节区及脑干，在所有序列均呈脑脊液信号。在三维T1加权像(3D TIWI)上进行评估。(2)白质高信号体积(white matter hyperintensity volume，WMHV)：病变位于脑白质区域，在T1W1序列呈等信号或低信号，T2W1及FLAIR上呈高信号，不同于脑脊液信号。WMH视觉评分采用Faskaze评分标准，并应用SPM12软件和LST工具包对脑白质高信号进行自动分割、容量计算，Kappa=0.15。(3)CMBs：在SWI上表现为直径小于10 mm的小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性信号缺失灶，病灶至少50%被脑实质包围，且排除血管流空、弥漫性轴索损害及铁、钙沉积等。

1.3 统计学处理应用SPSS 22.0软件进行统计学处理，非正态分布的计量资料以中位数和四分位数间距表示，分析时进行自然对数转换使其符合正态分布，采用多重线性回归模型分析血清黏附分子与WMHV的相关性；采用二分类Logistic回归模型分析血清黏附分子与颈动脉斑块、ICAS、腔隙、CMBs的相关性。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者基本特征、血管评估及细胞黏附分子水平共1153人完成评估，具体情况详见表1。

2.2 细胞黏附分子与大动脉粥样硬化的相关性共989人(85.8%)完成颈动脉斑块的评估，其中480人(48.5%)有颈动脉斑块。共1150人完成ICAS的评估，其中156人(13.6%)存在不同程度ICAS。单因素分析显示VCAM-1与颈动脉斑块及ICAS均相关，但调整血管病传统危险因素后，结果显示VCAM-1和ICAM-1与颈动脉斑块及ICAS均无相关性(表2)。

2.3 细胞黏附分子与脑小血管病的相关性完成腔隙评估1153人，存在腔隙者179人(15.5%)。完成WMHV评估者共1038人，WMHV中位数为0.84 mL，四分位数间距为2.52 mL。完成CMBs评估者共1153人，存在CMB者120人(10.4%)。单因素回归分析显示，VCAM-1与腔隙、WMHV及CMBs均相关，调整年龄、性别等血管病传统危险因素(模型3)后，VCAM-1仍与WMHV、CMBs相关(P<0.05)，而与腔隙不相关。无论单因素回归分析还是调整混杂因素后ICAM-1均与CMBs相关，且有弱保护作用，与腔隙及WMHV不相关。结果见表3。

3 讨论

本研究是国内首个针对社区人群中进行血清黏附分子与脑大、小血管病相关性的研究，结果显示，在调整了血管病传统危险因素后，VCAM-1与脑小血管病WMH及CMBs相关，但与大动脉粥样硬化指标如颈动脉斑块、ICAS及脑小血管病腔隙不相关，而ICAM-1仅与CMBs相关，与大动脉粥样硬化指标及脑小血管病腔隙、WMHV均不相关。

表1 北京市顺义某社区1153人基本特征、血管评估及细胞黏附分子水平调查结果

注：ICAS：颅内动脉粥样硬化性狭窄，表2同。WMHV：白质高信号体积，CMBs：脑微出血；表3同。ICAM-1：细胞间黏附分子-1，VCAM-1：血管细胞黏附分子-1；表2、3同。a1124人完成高血压评估；b1121人完成糖尿病评估；c1100人完成吸烟评估；d数据以中位数(四分位数间距)表示，e989人完成检测；f1150人完成检测

表2 北京市顺义某区人群血清黏附分子与大动脉粥样硬化的Logistics回归分析结果

注：模型1：单因素分析模型，模型2：调整年龄，性别因素，模型3：调整年龄、性别、高血压、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、目前吸烟因素；表3同

表3 北京市顺义某区人群血清黏附分子与脑小血管病的回归分析结果

注：a采用Logistics回归分析；b采用多重线性回归分析

既往研究关于细胞黏附分子与动脉粥样硬化的关系结论存在较大争议。有研究表明，VCAM-1在外周血管病变患者中明显升高，与颈动脉内膜中层厚度(IMT)相关，且与动脉粥样硬化严重程度密切相关，但未发现ICAM-1与动脉粥样硬化具有相关性[3-4]。但亦有研究得出了相反的结论，一项巢式病例对照研究表明ICAM-1水平较高时与颈动脉斑块及心血管疾病明显相关[5]；van der Meer等[6]针对社区人群的横断面研究表明ICAM-1与颈动脉斑块呈强相关，而VCAM-1与之不相关。一项前瞻性队列研究随访9.9年，在校正危险因素后得出VCAM-1不是心血管病的危险因素，甚至有弱保护作用[7]。还有一些研究则表明动脉粥样硬化与VCAM-1和ICAM-1均不相关[8-9]。目前尚不清楚导致各研究结果不一致的明确原因，作者推测可能原因为：(1)人群的差异，包括年龄、种族、教育背景等；(2)各研究调整的混杂因素不相同；(3)对研究对象的评估方法不同；(4)研究对象动脉粥样硬化的严重程度不同，且不同研究选取的动脉部位不同。

值得关注的是，本研究发现VCAM-1与脑小血管病指标WMHV及CMBs相关，即使调整了脑血管病传统危险因素等混杂因素后，依然存在显著相关性，此外ICAM-1与CMBs也存在相关性。目前对于细胞黏附因子与脑小血管病相关性的研究较少，有病例对照研究发现患有较重脑室旁WMH的患者P-选择素及VCAM-1水平较高[10]，而一项基于奥地利社区人群的前瞻性队列研究表明ICAM-1与WMH的发展相关[11]。目前认为脑小血管病的发病机制与内皮细胞损伤密切相关，内皮细胞损伤可造成脑血管血流动力学改变、动脉粥样硬化形成和血-脑屏障(BBB)功能障碍[11-13]：内皮细胞一氧化氮(NO)的释放在脑血流动力学调节中起至关重要的作用，内皮功能障碍导致NO释放受到影响，生物利用度降低，从而改变脑血流动力学；内皮细胞受损后可在小血管中形成动脉粥样硬化斑块，从而导致小血管内膜增厚、管腔狭窄、脑血流减慢，最终导致缺血，长期低灌注可引发腔隙、WMH等改变；研究表明BBB通透性增加在脑小血管病发病机制中发挥关键作用，推测细胞黏附因子在脑微血管内皮上的表达可使炎性反应细胞通过与其配体结合而进入中枢神经系统，促进脑小血管病发生。此结论有待进一步研究证实，深入研究可为今后脑小血管病的治疗及预防提供方向。

本研究存在一定的局限性：该研究为基于社区人群的横断面研究，研究结果只能表明血清黏附分子与脑小血管病变存在相关性，但不能做因果推断；实验数据均集中在某一次数据采集时测定，缺乏受试者当时是否存在感染和免疫系统疾病等可能影响血清黏附因子水平的数据，测量结果可能不代表其他时间水平；本研究未对颈动脉斑块及ICAS的严重程度进行进一步分层分析，且仅纳入部分脑小血管病指标进行研究；进行颈动脉IMT及斑块测量时，对于动脉粥样硬化负荷较重的受试者会影响测量，故完成测量者一般病变较轻，可能造成选择偏倚。

综上所述，本研究结果显示血清黏附分子ICAM-1、VCAM-1与大动脉粥样硬化性病变无关，但其与脑小血管病存在相关性。由于本研究存在一定局限，有关血清黏附分子ICAM-1、VCAM-1与脑血管病的确切关系尚有待大样本研究证实，以期为脑小血管病发病机制的深入研究提供依据。