血清炎性标志物与脑血管病相关性研究进展

牟婧宇 朱以诚

脑血管病变通常会导致缺血性或出血性卒中，患病率在我国逐年上升，引起学者广泛关注。根据病变血管类型及病理机制的不同，脑血管病被分为大血管及小血管病变。大血管病变包括大动脉粥样硬化、大动脉僵硬及扩张。动脉粥样硬化在颅内可表现为颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS)，在颈动脉可表现为内中膜增厚、颈动脉斑块及颈动脉狭窄等；动脉僵硬及扩张可表现为动脉瘤形成、颅内动脉迂曲扩张(IADE)等。脑小血管病变是指直径在200 μm以下的血管发生的管壁改变，可导致一系列脑结构改变，在影像学上表现为腔隙、新发皮层下小梗死、脑白质高信号、脑微出血、血管周围间隙及脑萎缩。多项研究表明，血清炎性标志物水平升高是脑血管病危险因素之一，在动脉粥样硬化的发生发展中起重要作用。近年来研究发现，血清炎性标志物水平与大动脉僵硬、扩张及脑小血管病之间亦存在相关性。本文就血清炎性标志物与各类型脑血管病变的相关性研究进展进行综述。

1 炎性标志物与大动脉粥样硬化

既往研究表明，动脉粥样硬化的病理机制主要是脂质浸润和动脉壁内膜的炎性反应过程[1]，起始于血管内皮损伤，并出现单核细胞和T淋巴细胞等炎症细胞的浸润，故认为此类病变是由动脉内膜病变引起。多种传统炎性标志物在其发生、发展中起重要作用[2-5]，如：(1)系统性炎性标志物C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)等，可作用于血管内皮细胞，增加内皮细胞通透性及白细胞黏附性，下调一氧化氮合酶在内皮细胞的转录，减少一氧化氮的释放，导致内皮细胞凋亡；可作用于平滑肌细胞，诱导平滑肌的增殖、迁移和肥大；参与巨噬细胞调理及炎症细胞的趋化等。(2)细胞黏附分子家族，如细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1、E-选择素及P-选择素等，作为发挥黏附作用的关键因子，在动脉粥样硬化起始过程中发挥重要作用，并参与炎症细胞的趋化。(3)基质金属蛋白酶家族，部分基质金属蛋白酶由巨噬细胞分泌，可在斑块破裂区域被检测到，通过降解细胞外基质蛋白而影响斑块稳定性。近年来一些新型炎性标志物也逐渐成为研究的热点。

1.1 脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)Lp-PLA2是一种由动脉粥样硬化斑块中的单核细胞、巨噬细胞等分泌的酶，与低密度脂蛋白(LDL)结合后分解生成溶血磷脂和游离的氧化脂肪酸，后两者是具有较强致炎、致动脉粥样硬化的因子[6]。小样本病例对照研究及社区队列研究结果均表明Lp-PLA2是心脑血管事件发生的独立危险因素[7-8]。但STABILITY研究中心Ⅲ期临床药物试验表明，服用Lp-PLA2选择性抑制剂darapladib可降低Lp-PLA2活性，但并不能明显降低冠心病患者终点事件的风险[9]。由此推断，Lp-PLA2与心血管事件的发生可能并非因果关系，也可能是由于阻断其中一条炎症信号通路而代偿性激活其他信号通路，最终仍导致心脑血管事件的发生。近期有学者提出，darapladib分子量大，亲脂性高，导致其口服生物利用率较低，目前正在研发新型Lp-PLA2抑制剂，期待其可有效降低心脑血管疾病发生风险[10]。

1.2 人软骨糖蛋白-39(HC-gp39/YKL-40)是由炎性组织中活化的巨噬细胞、中性粒细胞、血管平滑肌细胞等分泌的一种蛋白，可促进炎性细胞趋化、细胞黏附、血管内皮细胞迁移，也可导致血管内皮障碍[11]。由此推断YKL-40可能参与动脉粥样硬化斑块的形成。小样本数据研究显示，冠状动脉及颅内动脉粥样硬化患者中YKL-40水平均明显升高，且冠状动脉粥样硬化患者其水平与狭窄血管数量及严重程度存在相关，脑血管病患者其水平与脑梗死面积相关[12-13]。前瞻性社区人群队列研究表明YKL-40是缺血性脑血管病的危险因素[14]。YKL-40有望成为可预测心脑血管疾病风险的新型炎性标志物。但目前YKL-40致动脉粥样硬化的作用机制尚不明确，仍缺乏大量循证医学证据支持，且在临床应用中尚未达成共识。

2 炎性标志物与大动脉僵硬及扩张

大动脉僵硬及扩张性病变的主要病理机制为血管中膜弹性组织的稀疏和内弹性层的破碎[1]。此类病变被认为是由动脉中膜病变引起。动脉中膜位于内膜和外膜之间，大动脉以弹性膜为主，间有少许平滑肌；中动脉主要由平滑肌组成，且包含胶原纤维、弹性纤维和基质。弹性纤维具有使扩张血管回缩的作用。弹性层的破坏与动脉僵硬、扩张以及动脉瘤等发生发展密切相关。近年来的研究结果表明炎症反应可能参与动脉瘤及动脉扩张的发生。

2.1 基质金属蛋白酶家族(MMP)是研究最多的一类与大动脉僵硬及扩张性病变相关的炎性标志物，多项研究发现，MMP-2、MMP-3、MMP-9等与主动脉瘤发生风险相关。针对MMP与IADE的关系亦有研究，如：Arslan等采用病例对照研究表明IADE患者MMP-2水平高于对照组[15]；Pico等采用横断面研究510例脑梗死患者发现，IADE与MMP-2、-3和-9平均水平无相关性，但根据三分位数将MMP水平分组，MMP-3水平处于最低分位数的患者患IADE风险较高，表明MMP-3与IADE有一定相关性[16]。但目前仍缺乏大样本临床研究证实其与颅内动脉扩张的确切相关性，可作为未来研究的重点。

2.2 骨桥蛋白(OPN)OPN在巨噬细胞、平滑肌细胞、T淋巴细胞、成纤维细胞等多种细胞中均可表达，具有诱导细胞黏附和迁移、调节促炎性淋巴细胞分化、抑制炎症细胞凋亡的作用[17]。体外研究表明，OPN由超氧化物生成和氧化脂质形成介导，通过旁分泌增加前MMP-9活性，从而加速细胞外基质的降解[18]，在主动脉瘤发生、发展中具重要作用。目前小样本病例对照研究及社区人群队列研究发现，主动脉瘤患者血清OPN水平较高，OPN是主动脉瘤的独立危险因素[19-20]。但目前对于OPN的研究仍停留在主动脉病变，尚无OPN与IADE或颈动脉病变的相关性研究。因病理机制均为弹性组织破坏，作者推测其与IADE及颈动脉扩张亦可能存在一定相关性，但需临床研究证实。

3 炎性标志物与脑小血管病

脑小血管是指脑小穿支动脉和小动脉(直径40～200 μm)、毛细血管及小静脉，对维持脑功能有重要作用。脑小血管病发生的病理机制主要为脂肪玻璃样变性导致的管壁增厚、纤维素样坏死导致的管腔狭窄及管壁局限性扩张破裂[21]。近年来随着研究的不断深入，许多学者认为小血管病的发病机制并非单一，缺血低灌注损伤、内皮功能障碍、血-脑屏障受损以及氧化应激与炎性反应均可能参与其发生[22-23]。炎性标志物成为研究脑小血管病发生机制的热点之一。基于社区人群的Framingham心脏研究(Framingham Heart Study，FHS)发现，骨保护素(OPG)、ICAM-1、Lp-PLA2、髓过氧化物酶(MPO)与脑白质高信号相关，IL-6、OPG、肿瘤坏死因子α(TNF-α)与脑萎缩相关，肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)、MPO与脑微出血相关[24-26]。对于CRP与小血管病的相关性目前仍存在较大争议，基于社区人群队列的研究认为CRP与脑白质高信号存在相关性[27-28]，而亦有研究则未发现其与小血管病存在明显相关性[29]。多数基于患者和一般人群的研究显示IL-6与脑白质高信号体积或无症状脑梗死之间存在独立关联[24，27]。

4 炎性标志物与不同类型脑血管病相关性的异同

一项针对北京顺义某社区人群的横断面研究对3种类型脑血管病的危险因素进行分析显示，ICAS与年龄、高血压、糖尿病、高水平低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及低水平高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)相关，颅内动脉迂曲扩张仅与年龄有相关性[30]，脑小血管病腔隙与年龄、性别、高血压及糖尿病相关，脑白质高信号与年龄及高血压相关，而脑微出血与年龄、性别显著相关[31]。

表1 国内外基于社区人群队列研究涉及炎性标志物与3种类型脑血管病相关性研究结果汇总

注：+表示相关；-表示不相关；/表示未涉及，无相关结果；+/-表示在既往研究中存在争议；CRP：C反应蛋白；IL-6：白细胞介素6；TNFR：肿瘤坏死因子受体；ICAM-1：细胞间黏附分子-1；Lp-PLA2：脂蛋白相关磷脂酶A2；OPG：骨保护素；MCP-1：单核细胞趋化蛋白-1；CD40L：白细胞分化抗原40配体；TNF-α：肿瘤坏死因子α；MMP：基质金属蛋白酶家族；VEGF：血管内皮生长因子；MPO：髓过氧化物酶；TIMP：金属蛋白酶组织抑制剂；YKL-40：人软骨糖蛋白-39；PAPP-A：妊娠相关血浆蛋白A；OPN：骨桥蛋白；PWV：脉搏波速度；WMH：脑白质高信号；CMB：脑微出血；SBI：无症状性脑梗死

由此提示，不同类型脑血管病与高血压、糖尿病、高脂血症等危险因素的相关性存在差异，而炎性标志物是血管病的危险因素之一，故作者推测炎性标志物与不同类型脑血管病变相关性的结果亦存在差异。作者团队检索国内外相关文献整理归纳后得出，CRP、IL-6、OPG、TNF-α与3种脑血管病类型均相关，TNFR2、MPO、ICAM-1、Lp-PLA2与大动脉粥样硬化及脑小血管病变相关，但与大动脉僵硬及扩张无相关性。进一步归纳整理国内外基于社区人群队列研究后得出，仅CRP、IL-6与3种类型脑血管病变均相关(表1)。目前有关炎性标志物与各种类型脑血管病相关性的系统研究仍较为缺乏，仅检索到FHS在同一社区人群纳入了多个炎性标志物进行研究，且研究了炎性标志物与不同类型脑血管病变的相关性[25，32-33]，其余研究纳入的炎性标志物较少，研究的血管类型单一。

综上所述，通过对传统及新型炎性标志物的研究，肯定了炎性标志物是脑血管病不可忽视的危险因素之一，在各种类型脑血管病的发生、发展中发挥重要作用，有望成为新的疾病预测指标及治疗靶点。但根据目前研究结果，炎性标志物与各血管病变类型的相关性并不特异，考虑其原因可能为不同类型脑血管病变间存在相互关联，也可能与炎性标志物本身复杂的分子作用机制有关。现阶段仍缺乏对部分新型炎性标志物与脑血管病相关性的大量循证医学证据，仍需深入研究炎性标志物与不同类型脑血管病变的相关性，进而从分子生物学角度解释不同血管病变的潜在发生机制，可为疾病预防及治疗提供依据。