肝豆状核变性的头部磁共振量化及异常信号与临床特点的关系

李爱萍 周香雪 蒲小勇 何荣兴 李洵桦 梁秀龄

1广东省东莞市人民医院神经内科（广东东莞523000）；中山大学附属第一医院东院2神经一科，4放射科（广州510700）；3广东省人民医院泌尿外科，广东省医学科学院（广州510080）；5中山大学附属第一医院神经内科（广州510080）

肝豆状核变性（Wilson disease，WD）是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。特征是铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍，铜在肝脏、脑部、角膜等多部位异常沉积［1］。目前最常用的评价脑部病变的影像学方法是磁共振（magnetic resonance image，MRI）。但是目前对于WD患者脑部MRI结果尚无有效量化评价方法，对于MRI结果与临床的关系尚无统一认识。本研究探讨了WD患者MRI量化评价的方法，对MRI表现与临床症状关系进行了分析。

1 对象与方法

1.1研究对象收集2007年7月至2018年6月中山大学附属第一医院东院神经科住院治疗的WD患者60例。其中脑型40例，肝型20例。男33例，女27例，年龄（23±9）岁。入选病例均符合WD诊断标准［1］：铜蓝蛋白＜ 0.2 g/L，24 h尿铜＞ 100 μg，角膜K-F环阳性，有阳性家族史。选取与患者年龄相匹配的健康志愿者20名。所有对象均签署知情同意书，经医院伦理委员会批准。

1.2方法对WD患者、正常对照组进行铜蓝蛋白、血清铜、尿铜检查。通过原子吸收分光光度计火焰法测定脑脊液铜、血清铜、尿铜。测定仪器为日立Z-5000原子吸收分光光度计。铜元素空心阴极灯波长为：324.9 nm，电流为：10 mA。对患者进行肝功能检查。根据肝功能结果，对肝型患者进行肝功能Child分级。使用改良的Young量表［2］对脑型WD患者进行神经症状评分。

对所有患者进行头部MRI检查。根据SINHA等［3］对MRI异常信号的量化评定标准，在T2加权呈像上，将WD异常信号分为高信号和低信号两种。由2位影像科医生分别对苍白球、壳核、尾状核、丘脑、中脑、桥脑、延髓、小脑的高信号及低信号范围及信号的程度进行评分。取各部位评分平均值。为避免主观偏倚，量化评分的影像学医生，对患者的临床情况不知情。评分标准见表1、图1。

表1 WD患者脑部MRIT2成像评分标准Tab.1 Brain MRI T2 imaging scoring standards of WD patients

图1 WD患者MRIT2成像评分方法Fig.1 MRI T2 imaging scoring method for WD patients

1.3统计学方法用±s记录检查结果。WD患者与正常对照的影像学指标比较用t检验。肝、脑型患者指标比较用t检验。用SPSS 13.0软件进行统计学分析。

2 结果

2.1WD患者及正常对照临床资料除血清铜、尿铜与正常对照比较差异有统计学意义外（P＜0.05），其他指标差异均无统计学意义，见表2。

表2 WD患者及正常对照的基本情况对比表Tab.2 Comparison of basic conditions of WD patients and normal controls

2.2WD患者影像学特点100%（40例）的脑型WD患者脑部MRI出现异常信号。其中苍白球95%（38例），壳核100%（40例），尾状核 90%（36例），丘脑60%（24例），中脑55%（22例），桥脑40%（16例），延髓0例，小脑12.5%（5例），皮质5%（2例），白质2.5%（1例），胼胝体2.5%（1例），脑萎缩95%（38例）。

80%（16例）的肝型WD患者脑部MRI出现异常信号。其中苍白球70%（14例），壳核70%（14例），尾状核70%（14例），丘脑30%（6例），中脑20%（4例），桥脑10%（2例），延髓0例，小脑0例，皮质0例，白质0例，胼胝体0例，脑萎缩20%（4例）。脑型WD患者脑部影像学异常率高于肝型（t=3.403，P=0.022）。

WD患者MRIT2成像评分结果见表3。脑型WD患者，MRI T2成像上，苍白球、中脑黑质、红核以低信号为主；尾状核、桥脑、小脑以高信号为主；壳核、丘脑表现为高低混杂信号。肝型WD患者，苍白球、黑质、壳核以低信号为主；尾状核、桥脑、丘脑可见高低混杂信号（图2）。

脑型WD尾状核、丘脑、小脑、中脑、脑桥高信号范围高于肝型患者（P=0.024、0.033、0.210、0.036、0.019），程度高于肝型患者（P=0.038、0.044、0.037、0.043、0.020），脑型壳核高信号程度高于肝型（P=0.021）；脑型WD丘脑低信号范围及程度高于肝型（P=0.001、0.035）；壳核低信号程度高于肝型（P=0.017）。

37例脑型WD患者神经症状左右不对称。20例患者脑部病灶左右不对称。是否出现影像学病灶不对称与是否出现神经症状左右不对称无相关性（P=0.170）。

表3 WD患者MRI T2成像评分Tab.3 MRI T2 imaging scores of WD patients ±s

表3 WD患者MRI T2成像评分Tab.3 MRI T2 imaging scores of WD patients ±s

注：与肝型患者比较，*P＜0.05

苍白球脑型肝型尾状核脑型肝型壳核脑型肝型丘脑脑型肝型小脑脑型肝型中脑脑型肝型脑桥脑型肝型高信号得分范围0.98±0.36 0.89±0.12 2.69±0.23*0.77±0.20 2.79±0.16 2.38±0.14 2.05±0.24*0.40±0.12 0.22±0.29*0 1.21±0.19*0 2.06±0.47*0.54±0.12程度0.82±0.40 0.57±0.22 2.03±0.62*0.62±0.11 2.26±0.59*1.12±0.06 2.19±0.77*0.64±0.22 0.69±0.44*0 1.27±0.21*0 1.39±0.37*0.30±0.05低信号得分范围2.41±0.33 2.36±0.49 0.32±0.10 0.37±0.20 1.77±0.32 1.74±0.37 1.67±0.55*1.05±0.38 0 0 1.06±0.27 0.99±0.32 0.19±0.11 0.24±0.37程度2.23±0.44 2.19±0.32 0.47±0.09 0.32±0.11 1.36±0.12*0.99±0.39 1.49±0.32*0.52±0.66 0 0 2.14±0.32 2.01±0.42 0.23±0.05 0.37±0.20

2.3临床症状和影像学评分关系神经系统症状总分与影像学总分、T2高信号范围及程度总分、T2低信号范围及程度总分无明显相关性。言语清晰度得分与壳核高信号范围、壳核高信号程度得分呈正相关（r=0.379、0.387，P=0.047、0.042）。共济失调的程度得分和小脑高信号程度得分呈正相关（r=0.313，P=0.042）。震颤程度得分和丘脑高信号范围、高信号程度得分呈正比（r=0.372、0.337，P=0.034、0.039）。影像学总分、高信号得分、低信号得分与治疗前血清铜无相关性，与尿铜量无相关性。肝型患者头部影像学总分、高信号得分、低信号得分与肝功能等级无相关性。中脑T2高信号程度得分与年龄呈正相关（t=0.494，P=0.042）；桥脑T2高信号程度得分与年龄呈正相关（t=0.628，P=0.022）。

图2 脑、肝型WD患者脑部MRI成像Fig.2 Brain MRI imaging of brain and liver type WD patients

3 讨论

WD是一种铜代谢障碍疾病，其临床症状与铜在不同器官沉积有关。由于铜在脑部沉积，逐渐损伤神经元，导致神经症状出现。WD最常用的头部影像学检查方法是MRI。但是目前缺少量化评价MR严重程度的方法。且WD患者的MR的受损部位与严重程度，是否能反映临床症状，尚无统一认识。该研究主要探讨量化评价WD患者脑部MR的方法，研究脑部影像学损伤部位和严重程度与临床的关系。

目前认为WD病变信号可分为3类：第一种是T1低信号，T2高信号；第二种是T1高信号，第三种是T1低信号，T2低信号。铜的沉积是影响影像学的重要因素。铜导致受累器官局部磁力线扭曲而形成磁场梯度，出现T1、T2低信号的顺磁性效应。铜异常沉积引起局部脑组织缺血、水肿，神经元变性，脱髓鞘改变，甚至出现不可逆的神经元损伤、坏死、囊变或空洞形成，胶质细胞增生，从而引起T1低信号、T2高信号。铜沉积与细胞损伤对T2图像有相反的影响。铜沉积和脑组织病理变化同时存在，则可在T2上造成高、低混杂信号。而对T1图像而言，二者的作用是协同的，即共同使T1图像信号更低［5］。第一种信号类型为最常见，可发生在基底节、丘脑。机制是由于铜的沉积导致神经元非炎性变性和坏死伴水肿、胶质细胞增生所致。第二种病变信号主要发生在苍白球，WD合并肝功能衰竭患者可出现这种信号，可能门体静脉分流后，结合有顺磁效应的毒物聚积在病变部位。第三种异常信号主要发生在基底节，是由于铜在脑组织中的聚积，其顺磁作用超过了水肿和胶质化所造成［4-7］。在本研究中，只发现T1低信号、T2低信号和T1低信号、T2高信号两种类型。其机制分别是铜的沉积和脑组织的损伤。这两种类型可能是反映铜沉积到组织损伤的两个阶段。这也提示可以通过T2的信号高低来反映疾病的病理阶段。本研究没有发现T1高信号，其原因可能是入选的WD患者肝功能尚未达到肝衰竭水平。MR的T2成像上，可以根据高、低信号，来分析WD患者金属沉积或者神经损伤的不同病理生理过程。因此，本研究根据SINHA等［3］对MRI异常信号的量化评定标准，在T2加权呈像上，将WD异常信号分为高信号和低信号两种。对WD脑部核团的高信号及低信号范围及信号的程度分别进行评分。这种方法，可以更好地区别和量化WD患者脑部核团金属沉积、以及神经损伤的范围和程度。

本研究发现，WD患者苍白球、黑质等部位以T2低信号为主，提示这些部位以铜沉积为主。尾状核、桥脑、小脑等核团以高信号为主，提示这些部位神经损伤明显。壳核、丘脑表现为高低混杂信号，提示同时存在铜沉积和神经损伤同时存在。这种核团金属累积与神经损伤程度的不均匀性，提示了铜在沉积的过程中，有一定的选择性，不同的核团金属沉积程度不同。该结论在WD动物模型TX鼠的脑部病理学研究中，已经证实［8-10］。另外，不同核团对铜沉积的耐受性可能不同。苍白球、黑质等部位，有明显金属沉积，但神经组织损伤程度较轻，可能与这些核团对金属沉积损伤耐受性较好。而尾状核、桥脑、小脑等部位，对金属沉积损伤的耐受性差，是容易出现T2高信号的原因。具体机制尚需要进一步研究。而肝型WD患者，脑部T2成像异常信号主要以低信号为主，且核团高信号的范围和程度明显低于脑型患者。提示肝型WD患者脑部以铜沉积为主，神经损伤不如脑型患者明显。该结论笔者通过磁敏感成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）的研究，同样得到证实［9］。脑部病理改变以金属沉积为主，而神经损伤不明显，这可能是肝型患者未出现神经症状的原因。

本研究发现，WD脑部影像学异常的比例很高。所有脑型、80%肝型患者有脑部异常信号，高于既往报道。同时笔者发现，肝型患者的头部异常信号比例低于脑型，可能是肝型患者无明显神经症状的原因。WD病变范围广泛，几乎所有区域的灰白质都可受累，以皮层下灰质核团多见，病灶多双侧对称。既往报道［11］，病灶分布为丘脑50%、壳核40%、苍白球41%、中脑75%、桥脑82%、小脑50%。本研究中，WD头部影像学异常的比例与既往报道有差异，最普遍累及的依次是壳核、苍白球、尾状核、丘脑。异常信号分布存在差异的原因，可能与不同研究入组患者的年龄、病程有差异，也不能排除中国WD患者基因突变类型不同导致的脑部损伤部位差异。同时本研究发现WD脑干受累比例很高，其中以中脑、桥脑多见，未见延髓异常。其中中脑异常信号多位于黑质、中脑背盖，脑桥异常病灶多位于背盖部。小脑病灶较少。脑干异常信号主要集中在被盖部，而腹侧部较少累积，提示金属沉积和神经损伤较少累及锥体束。这与临床上WD患者较少出现锥体束征的现象是吻合的。其他较少见的病灶可见于皮层、皮层下白质、胼胝体。WD异常信号主要集中在皮层下核团，而白质和胼胝体异常信号较少见。提示金属沉积以皮层下灰质核团为主，而白质的金属沉积和神经损伤相对较少，同样证实了WD患者铜沉积的选择性。笔者在动物实验中证实，皮层和皮层下白质的金属含量低于皮层下核团，与影像学发现吻合［8-10］。笔者发现，很多WD患者的神经症状如肌张力增高，可出现左右不对称的情况。少部分WD患者头部影像学也出现不对称的情况。但是我们并没有发现脑部MR核团损伤的不对称，与神经症状不对称的相关性。WD患者神经症状的不对称，难以用MRI上核团损伤的不对称来解释。笔者既往通过弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究发现，WD患者神经症状的不对称，可能是由核团之间联系纤维损伤的不对称性造成的［8］。

有学者报道WD脑萎缩的发生率为88.9%［12］。弥漫性脑萎缩较局限性脑萎缩常见［13］。有研究［14］认为，脑萎缩发生率与神经症状有无有关，有神经症状的WD患者的脑萎缩发生率为68%，无症状者则为6%。笔者的研究同样发现WD患者脑萎缩出现比率较高，其原因可能是铜在皮层的广泛沉积。脑型WD患者脑萎缩发生率高于肝型。笔者既往的研究发现，皮层铜沉积与脑萎缩，在临床上可能导致WD患者出现较普遍的精神症状，如轻度认知功能下降，兴奋甚至躁狂等情感障碍，少部分患者还可能出现幻觉、妄想等思维障碍［8］。

目前对于MRI异常信号和病程的关系尚无统一认识。部分学者认为，MRI表现与病程无相关性［15-17］。也有研究发现，脑萎缩与病程有关［14］。笔者发现，部分脑部异常信号尤其是高信号程度与病程有关，提示神经损伤和铜的沉积时间有一定关系。

WD影像学变化与神经系统临床表现严重程度相关性意见不统一。部分学者认为WD脑部病变分布与临床表现无相关性，并报道10.5%的WD患者有神经系统症状而脑部MRI表现正常［18］。临床上也发现脑型WD患者经排铜治疗后，神经症状好转，但影像学上却未见到明显变化的情况。而有学者认为症状与影像学之间存在相关性［19-20］。有研究认为震颤与壳核、丘脑外侧核及黑质病变有关，小脑齿状核及中脑被盖区病灶也可表现为震颤。肌张力高和运动迟缓与壳核病变有关，构音障碍与壳核及尾状核病变有关，共济失调与小脑、桥脑基底部及丘脑病变有关，舞蹈症与尾状核病变有关［19-20］。本研究发现，某些神经症状评分与脑部核团高信号评分有一定相关性，而未发现神经症状与低信号评分的相关性。说明WD神经症状与特定部位的神经损伤有关，而不是由铜沉积直接引起的。这可以帮助探讨神经症状出现的机制。本研究提示，壳核损伤与语言障碍有关，而震颤丘脑损伤关系密切。但笔者同时发现，并不是所有神经症状的类型和严重程度，与核团异常信号的范围或严重程度得分有相关性。提示神经症状的类型和严重程度，并不能完全用核团金属沉积和损伤程度来解释。笔者通过DTI、SWI等研究发现［9-10］，神经症状的出现，是核团和核团之间联系纤维损伤的共同结果。同时，MRI量化评分结果，可以评价WD患者脑部病理学阶段和程度，但不能准确反映WD患者临床症状类型和严重程度。

综上所述，WD头部影像学异常的比例较既往报道高，累及广泛。WD的异常信号主要有T2高信号和T2低信号两种，分别与细胞损伤和铜的沉积有关。笔者通过对T2高、低异常信号的范围和程度评分的方法，可以分别量化评价WD患者脑部铜沉积、神经损伤的程度。通过MRI量化评价，可以反应WD患者脑部病理学阶段和程度，但并不能准确反映患者临床症状类型和严重程度。WD患者的神经症状与特定核团的神经损伤有关。