吉西他滨联合NK细胞治疗晚期胰腺癌临床观察

邬德东，张 倩

(郑州市第一人民医院肿瘤内科，河南 郑州 450004)

胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率与死亡率呈上升趋势，预后极差，5 a生存率不足5%[1-2]。手术是胰腺癌唯一的根治手段，然而胰腺癌确诊时仅有10%～20%的患者有手术机会[3]。因此，化疗是晚期胰腺癌的主要治疗手段，目前单药吉西他滨已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案之一[4]，但疗效及中位生存时间有限。研究[5-6]显示吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌的中位生存时间仅为3.6～3.8个月。为寻找针对晚期胰腺癌更有效、低毒的治疗方案，本研究采用同种异体NK细胞联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌，并将吉西他滨单药作为对照，评估其疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料收集2014年1月至2017年1月期间我院收治且经病理学确诊的43例晚期转移性胰腺癌患者，治疗前均经过我院肿瘤多学科讨论，无根治性手术机会，且既往未接受过系统治疗或手术后出现复发或转移的Ⅳ期胰腺癌患者。年龄18～75岁，KPS评分>60分，预计生存时间>8周，有可客观测量病灶。在我院完成2周期异体NK细胞治疗，且具备疗效评估及随访资料。43例患者分为2组，其中观察组21例、对照组22例。观察组患者中位年龄为54(34～74)岁，对照组中位年龄为55(35～75)岁。观察组男12例，女9例；对照组男12例，女10例。观察组KPS评分60～80分14例，80～100分7例；对照组KPS评分60～80分15例，80～100分7例。2组患者在年龄、性别构成比、临床分期、KPS评分等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法观察组：第1、8天输注吉西他滨1 000 mg·m-2，3周重复；并于第14、15天输注109数量级同种异体NK细胞，4周重复。对照组：第1、8天输注吉西他滨1 000 mg·m-2，3周重复。吉西他滨应用至疾病进展(PD)或出现无法耐受的不良反应，NK细胞完成2周期治疗。

1.3 观察指标记录患者用药开始后的血常规、血凝、肝功能、肾功能、KPS评分、影像学检查等情况，用于评价疗效。

1.3.1 临床疗效评估标准 近期疗效：患者开始治疗8周后，按照美国国立癌症研究所提出的实体瘤评价标准，将近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和PD，以CR+PR+SD计算疾病控制率。

远期疗效：观察2组的疾病进展时间：从开始用药至PD病(影像学)的时间。1 a生存率：从治疗开始12个月后生存患者的比例。

1.3.2 生活质量评估标准 参照KPS评分标准，KPS评分提高≥10分为改善，下降≥10分为恶化，提高或下降<10分为稳定。

1.3.3 不良反应评价标准 参照美国国立癌症研究所通用不良反应评价标准NCI-CTC 3.0进行不良反应评价。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较观察组疾病控制率为71.4%，稍高于对照组的54.6%，但差异无统计学意义(P>0.05)。观察组与对照组中位疾病进展时间分别为5.5个月、3.9个月，差异有统计学意义(P<0.05)；1 a生存率分别为28.6%、18.2%，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1、图1。

表1 2组临床疗效比较

图1 2组疾病进展时间曲线

2.2 2组生活质量比较观察组和对照组的生活质量改善率分别为42.9%、9.1%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组生活质量比较

2.4 2组不良反应比较2组的主要不良反应为乏力、骨髓抑制、消化道反应和发热，观察组的I～Ⅳ度乏力及恶心发生率显著低于对照组，而发热发生率高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

3 讨论

晚期胰腺癌的治疗原则是以化疗为主的综合治疗，美国NCCN指南建议含吉西他滨方案是晚期胰腺癌的标准方案[7]。1997年的一项随机对照试验[5]，确定了吉西他滨单药在晚期胰腺癌治疗中的地位，但是治疗后中位生存时间仅为5.65个月，1 a生存率仅为18%，疗效难以令人满意。2项随机对照试验的荟萃分析发现吉西他滨联合方案在晚期胰腺癌的治疗中较吉西他滨单药方案实现了生存获益，同时也显著增加了患者不良反应，使得获益人群明显减少[8-9]。因此，探索治疗晚期胰腺癌的高效低毒的吉西他滨联合治疗方案势在必行。

表4 2组不良反应比较 n

近年来，免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域取得了革命性进展[10]，为转移性晚期恶性肿瘤治疗带来新的希望[11]。NK细胞无需预先接触抗原即可杀伤靶细胞(如各种肿瘤细胞)，且具有广谱肿瘤杀伤效果，杀伤机制包括：FasL与Fas相互作用、穿孔素/颗粒酶作用、借助表面CD16与肿瘤特异性IgG发生的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用、肿瘤凋亡相关因子的分泌作用[12]。有研究[13]表明肿瘤患者外周血NK细胞的活性与其预后存在着密切关系。在国内，已有异体NK细胞治疗原发性肝癌的报道[14]，国外亦有NK细胞抑制小鼠胰腺癌移植瘤的报道[15]。

本研究采用同种异体NK细胞联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌，与吉西他滨单药方案比较，显著提高了肿瘤进展时间，同时降低了Ⅰ～Ⅳ度的乏力和恶心发生率，但发热发生率明显增加。总之，同种异体NK细胞提高了吉西他滨治疗晚期胰腺癌的临床疗效，并显著改善了生活质量，为晚期胰腺癌的治疗提供了新的策略。但由于本研究是回顾性分析，且样本量有限，能否临床推广，需要大样本前瞻性研究进一步验证。