血清异常凝血酶原在原发性肝癌诊断中的作用

王红艳，胡裕书，王 佳，余祖江，李志勤

(郑州大学第一附属医院感染科，河南 郑州 450052)

原发性肝癌的发病率及致死率均较高[1]，多数原发性肝癌患者早期临床症状不明显，确诊时多已发展至中晚期，且合并有严重并发症，如肝、肾功能衰竭等，治疗效果较差。有研究[2]认为肝癌的早发现、早诊断、早治疗是延长患者生存时间最主要的途径。

甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)是目前临床上早期筛查和诊断原发性肝癌的特异性指标，自1998年开始应用于肝癌临床诊断[3]。但原发性肝癌的AFP阳性率只有60%～70%，尚有30%～40%的肝癌患者AFP检测呈阴性[4]。因此探究一种对于原发性肝癌有早期诊断价值的检验指标意义重大。Zinkin等[5]发现异常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)在原发性肝癌患者中的阳性率较高，可作为另一种早期诊断和筛查原发性肝癌的特异性血清学标志物。Liebman等[6]于1984年发现PIVKA-Ⅱ，其在肝脏合成后释放入血，生物学上不具凝血酶活性，在维生素K缺乏或服用维生素K拮抗剂后释放入血。本研究通过回顾性研究，对258例肝病(包括原发性肝癌和肝硬化)患者的血清AFP、PIVKA-Ⅱ水平进行分析，探讨PIVKA-Ⅱ在原发性肝癌患者的早期诊断过程中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2018年1月至2019年1月在郑州大学第一附属医院感染科住院的258例肝病患者，其中原发性肝癌患者156例、肝硬化患者102例，排除使用维生素K、维生素K拮抗剂及华法林抗凝剂的患者。

1.2 诊断标准原发性肝癌的诊断符合《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[4]，肝硬化诊断依据为《2015年JSGE循证临床实践指南：肝硬化》。

1.3 标本的收集、处理和检测采集所有患者的清晨空腹血5 mL，新鲜标本3 h内送检。AFP及PIVKA-Ⅱ测定采用电化学发光法，测定仪器、试剂盒、标准品及质控品均购自美国Abbott公司。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较156例原发性肝癌患者中，男131例，女25例；年龄(52.64±8.16)岁。102例肝硬化患者中，男87例，女15例；年龄(51.31±10.15)岁。2组研究对象的性别、年龄比较差异均无统计学意义(χ2=0.082，P=0.775；t=1.107，P=0.270)。

2.2 2组患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平比较原发性肝癌患者血清PIVKA-Ⅱ水平[805.00(63.25,13 531.75)mAU·mL-1]明显高于肝硬化组[19.00(14.00,26.00)mAU·mL-1]，差异有统计学意义(Z=11.330，P<0.001)。原发性肝癌患者血清AFP水平[136.70(18.23,2 357.33)ng·mL-1]明显高于肝硬化组[6.15(3.20,23.40)ng·mL-1]，差异有统计学意义(Z=7.894，P<0.001)。

2.3 血清PIVKA-Ⅱ诊断原发性肝癌的ROC曲线下面积分析结果

2.3.1 PIVKA-Ⅱ在原发性肝癌中的诊断价值 PIVKA-Ⅱ、AFP诊断原发性肝癌的曲线下面积分别是0.917、0.791。当PIVKA-Ⅱ和AFP的cut-off值分别为36.00 mAU·mL-1和28.65 ng·mL-1时，PIVKA-Ⅱ诊断原发性肝癌的敏感性和特异性分别为82%和94%，AFP的敏感性和特异性分别是71%和79%。见图1。

图1 PIVKA-Ⅱ和AFP对原发性肝癌患者的诊断价值

2.3.2 PIVKA-Ⅱ对AFP阴性原发性肝癌的补充诊断价值 PIVKA-Ⅱ诊断AFP阴性(血清AFP≤20.00 ng·mL-1)原发性肝癌的曲线下面积为0.850。当PIVKA-Ⅱ的cut-off值为36.50 mAU·mL-1时，敏感性和特异性分别为68%和94%。见图2。

3 讨论

临床上通常用AFP联合影像学及肝组织活检确诊肝癌，肝脏活检为有创操作，患者接受程度较低，不利于肝癌的早期筛查[7]。虽然AFP是目前临床上诊断原发性肝癌的常用血清肿瘤标志物，但在原发性肝癌早期AFP升高并不明显，延误了原发性肝癌的早诊断、早治疗[8]。徐万菊等[9]报道，原发性肝癌血清AFP水平在胃癌、肺癌、胰腺癌、胆管肿瘤及睾丸肿瘤等非原发性肝癌患者中均升高，说明AFP诊断早期原发性肝癌的特异性较差，不能鉴别肝癌与其他恶性肿瘤。因此，探讨一种对于原发性肝癌有早期诊断价值的检验指标意义重大。

图2 PIVKA-Ⅱ对AFP阴性原发性肝癌患者的诊断价值

PIVKA-Ⅱ是维生素K缺乏或拮抗剂2诱导的蛋白，可用于原发性肝癌的早期筛查和诊断[10]。本研究结果显示，原发性肝癌患者血清PIVKA-Ⅱ水平[805.00(63.25,13 531.75)mAU·mL-1]明显高于肝硬化组[19.00(14.00,26.00)mAU·mL-1]，差异有统计学意义(P<0.05)。PIVKA-Ⅱ的ROC曲线下面积0.917，以36.00 mAU·mL-1作为cut-off值，PIVKA-Ⅱ诊断原发性肝癌的敏感性和特异性分别为82%和94%。这表明血清PIVKA-Ⅱ诊断原发性肝癌的价值高于血清AFP，与文献[11]报道相似。本研究结果还显示，在40例AFP阴性的原发性肝癌患者中，PIVKA-Ⅱ的ROC曲线下面积为0.85，当cut-off值为36.50 mAU·mL-1时，PIVKA-Ⅱ诊断原发性肝癌的敏感性和特异性分别为68%和94%。这提示PIVKA-Ⅱ可作为AFP阴性原发性肝癌的补充诊断指标。

综上所述，血清PIVKA-Ⅱ作为筛查肝癌的血清肿瘤标志物，其诊断的敏感性和特异性都高于AFP。在临床工作过程中，对肝病患者要定期随访，并把PIVKA-Ⅱ和AFP很好结合起来，用于肝病患者随访过程中原发性肝癌的早期诊断，以便早期发现原发性肝癌并予以干预，从而提高该类患者的生存率及生活质量。