慢性肾脏病患者血清FGF23水平与钙磷代谢及临床相关性

闫奇奇，郝 丽，张 森

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)已经成为全球性的公共健康问题，严重威胁人类健康。我国成年人中CKD患病率高达10.8%[1]。CKD患者早期易并发慢性肾脏病-矿物质骨代谢异常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)，不仅可引起骨骼病变，导致肾性骨病的发生，还可诱发血管及心脏瓣膜钙化，增加心血管事件(cardiovascular event，CVD)风险，严重影响CKD患者的预后及生活质量。

成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)是一种重要的调磷因子。FGF23水平随着肾功能下降逐渐升高，是CKD患者发生CVD及进入透析的独立危险因素[2]。近年来相关研究[3]表明，CKD患者血清FGF23水平与肾功能下降程度相关，可作为预测CKD进展的有效指标。该研究旨在探讨血清FGF23在CKD患者中的变化规律，在CKD-MBD早期诊断中价值及与临床的相关性，以加强CKD-MBD的早期评估与管理，延缓CKD进展，提高患者生存质量，改善预后。

1 材料与方法

1.1 病例资料选取2017年4月1日～2018年3月31日就诊于安徽医科大学第二附属医院的CKD3-5期患者140例，其中男81例，女59例，年龄19～79(54.4±12.2)岁。原发病中，慢性肾小球肾炎65例，糖尿病肾病31例，高血压肾损害23例，IgA肾病3例，多囊肾8例，其他10例。病例入选标准：CKD病史超过1年，年龄大于18岁，资料齐全且能及时随访。血液透析(hemodialysis，HD)组透析时间大于3个月，每周透析3次，每次4 h。排除标准：恶性肿瘤患者，甲状腺手术史或骨折病史，急性肾损伤，严重肝病史，严重免疫系统等疾病，长期应用激素者，孕妇或哺乳期妇女等。另选取于我院体检中心体检的健康人员18名作为对照组，其中男13例，女5例，年龄31～71(50.6±9.6)岁。CKD组与对照组性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院医学研究伦理委员会审议通过(批件号：PJ2016-010-01)，研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1一般人口学特征 收集所有CKD组及对照组人员一般人口学特征，包括性别、年龄、身高、体质量等，以及CKD组原发病、并发症及合并疾病情况、透析患者透析情况等，并计算其体质量指数(body mass index，BMI)和体表面积(body surface area，BSA)。

1.2.2生化指标测定 入组人员于清晨空腹时采集静脉血，利用全自动血细胞分析仪及全自动生化分析仪测定血红蛋白(Hb)、钙(Ca)、磷(P)、白蛋白(albumin，ALB)、血肌酐(serum creatinine，SCr)等指标，化学免疫发光法测定甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)。透析组则采用透析前测定结果进行比较分析。同时留取0.5 ml血清标本置于-80 ℃冰箱中保存待测FGF23及骨源性碱性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)。

1.2.3FGF23及BALP测定 全部血清标本收集完毕后统一采用ELISA试剂盒测定血清FGF23及BALP水平。试剂盒购自武汉基因美科技有限公司，FGF23试剂盒货号为JYM1741Hu，BALP试剂盒货号为JYM0823Hu。测定过程中严格遵循试剂盒说明书。

1.2.4血压测定 清晨安静状态下测量CKD组与对照组人员右上肢肱动脉处血压，透析患者则测量非内瘘侧血压。取3次测量平均值。脉压差(pulse pressure，PP)=收缩压(systolic blood pressure，SBP)-舒张压(diastolic blood pressure，DBP)。

1.2.5左心室肥厚及心脏瓣膜钙化诊断 利用彩色多普勒超声诊断仪测定左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension，LVDd)、室间隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)，并利用Devereux 公式计算得出左心室质量(left ventricular mass，LVM)，最终计算得出左心室质量指数(left ventricular mass index，LVMI)。左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)诊断标准为：男性LVMI>125 g/m2，女性LVMI>120 g/m2。如在心脏瓣膜和(或)瓣环上见到超过1 mm的强回声区则定义为心脏瓣膜钙化。

1.2.6分组方法 根据改善全球肾脏病预后组织(kidney disease: improving global outcomes，KDIGO)对CKD的分期标准，利用肾脏病饮食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)简化公式计算得出肾小球滤过率后将CKD组分为3期组、4期组和5期组，5期组中根据是否接受透析分为HD和非透析(non dialysis，ND)两组。根据是否存在LVH，分为左心室肥厚组和非左心室肥厚(non left ventricular hypertrophy，NLVH)组。根据是否存在心脏瓣膜钙化，包括主动脉瓣钙化和(或)二尖瓣钙化，分为心脏瓣膜钙化组和非心脏瓣膜钙化组。

2 结果

2.1 Ca、P、Hb、ALB、BALP、PTH、FGF23与肾功能的相关性3期组、4期组、5ND组、5HD组患者logFGF23均显著高于对照组(P<0.05)，且随着CKD进展不断升高。3期组Ca、P、logPTH均在正常范围内。5ND组Hb、Ca显著低于对照组、3期组、4期组及5HD组(均P<0.05)，血P水平显著高于对照组、3期组、4期组及5HD组(P<0.05)。3期组、4期组、5ND组、5HD组中ALB及PP均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义。5ND组和5HD组BALP及logPTH水平高于3期组和4期组，差异有统计学意义(P<0.05)。SBP随着CKD的进展不断升高，5HD组较5ND期组稍有下降，差异无统计学意义。各组间年龄及DBP差异无统计学意义。此外，随着CKD进展，LVH及心脏瓣膜钙化发生率均呈升高趋势，R*C表χ2检验示CKD分期与LVH存在中等强度相关，(Cramer′s V=0.376，P=0.001)，与心脏瓣膜钙化存在弱强度相关(Cramer′s V=0.264，P=0.044)。见表1。

2.2 血清FGF23水平影响因素分析Pearson相关分析显示，血清 FGF23水平与P、SCr、BALP、PTH、SBP呈正相关性(P<0.05)，与Hb呈负相关性(P<0.05)，与年龄、Ca、ALB、DBP、PP无关。见表2。

2.3 LVH组与NLVH组各项指标比较及LVH影响因素分析具有心脏彩超数据的CKD患者共122例，中LVH组57例，NLVH组65例。LVH组Hb低于NLVH组，而年龄、BALP、FGF23、SBP、PP高于NLVH组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。以是否存在LVH为因变量，年龄、Hb、BALP、FGF23、SBP、PP为自变量，行二分类Logistic回归分析，结果显示年龄、FGF23和SBP是影响LVH的独立危险因素。见表4。

表1 各组各项指标情况

与对照组比较：*P<0.05；与3期组比较：#P<0.05；与4期组比较：△P<0.05；与5ND期组比较：□P<0.05

表2 FGF23水平与各指标相关系数

表3 LVH组和NLVH组各项指标比较

表4 LVH的Logistic回归分析

2.4 心脏瓣膜钙化组与非心脏瓣膜钙化组各项指标比较及心脏瓣膜钙化影响因素分析具有心脏彩超数据的CKD患者中，心脏瓣膜钙化组33例，非心脏瓣膜钙化组89例。心脏瓣膜钙化组的年龄、BALP、FGF23均高于非心脏瓣膜钙化组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。以是否存在心脏瓣膜钙化为因变量，年龄、BALP和FGF23为自变量，行二分类Logistic回归分析，结果示年龄和FGF23是影响心脏瓣膜钙化的独立危险因素。见表6。

3 讨论

CKD是慢性进展性疾病，目前除肾移植外尚无有效根治性治疗方法。随着病程进展，患者最终进入透析阶段以维持生命。CKD晚期CKD-MBD、CVD等并发症严重影响患者生存质量，因此早期对CKD患者进行评估和管理意义重大。

FGF23是一类多肽，可在α-Klotho蛋白的协同下与FGF受体结合发挥生物学效应。FGF23在肾脏的主要作用是减少磷的重吸收，促进尿磷排泄[4]。FGF23还可抑制肠道对磷的重吸收。CKD早期，肾脏清除能力下降，为防止磷潴留，FGF23代偿性升高以维持磷平衡[5]。研究[6]表明，FGF23在血磷和PTH尚正常时已升高，提示FGF23是CKD早期患者磷代谢的敏感指标。大量研究[7-8]显示FGF23与CKD患者死亡率密切相关。本研究中，FGF23在CKD 3期已明显升高，而此时钙、磷、PTH仍在正常范围内。这提示FGF23在钙磷代谢紊乱之前即开始升高。随着肾功能下降，FGF23呈升高趋势，在HD患者中明显升高，相关分析示FGF23与磷和肌酐呈正相关。因此，检测FGF23对早期发现CKD患者钙磷代谢紊乱具有重要意义。

表5 心脏瓣膜钙化组和非心脏瓣膜钙化组各项指标比较

表6 心脏瓣膜钙化的Logistic回归分析

BALP是碱性磷酸酶同工酶中的一个亚型，与骨转运直接相关，且不受肾功能影响，较PTH更能准确评估CKD患者骨转运状态[9]。CKD患者血钙水平下降，PTH分泌增加，BALP随之增多。本研究表明随着CKD进展，BALP和PTH呈升高趋势，并与FGF23呈正相关，提示BALP可用于判断CKD患者体内钙状况，反映骨转运状态，对判断CKD患者骨代谢情况具有参考价值。

FGF23与CKD患者CVD风险密切相关[10]。LVH和心脏瓣膜钙化在CKD患者中发生率较高。Faul et al[11]研究表明FGF23可能直接作用于心肌细胞引起LVH。Leifheit-Nestler et al[12]研究显示FGF23与LVH呈强正相关，其信号传导机制可能依赖于FGFR4。动物实验研究[13]显示FGFR4可作为降低LVH风险的靶目标。本研究中，CKD分期与LVH和心脏瓣膜钙化存在相关性，5期患者LVH和心脏瓣膜钙化发生率明显升高，且FGF23是LVH和心脏瓣膜钙化的独立危险因素。这提示FGF23可作为CKD患者CVD的早期生物标志物。

本研究中FGF23与SBP呈正相关性。FGF23影响收缩压的机制尚不明确，研究[14]表明，FGF23-Klotho轴和肾素-血管紧张素-醛固酮系统存在复杂的相互作用，这可能是机制之一。Yilmaz et al[15]则发现FGF23可通过抑制一氧化氮(nitric oxide，NO)合成酶活性减少NO合成，引起血管舒张功能下降，血压升高。这提示FGF23可用于评估CKD患者高血压严重程度，有效控制FGF23水平或可作为治疗CKD患者高血压的新方向。

综上所述，FGF23作为一种重要的调磷因子，随着CKD进展不断升高，其变化早于钙、磷和PTH，且为LVH和心脏瓣膜钙化的独立危险因素。FGF23还与CKD患者收缩压呈正相关。因此，早期检测FGF23对及早发现CKD-MBD以及CVD等临床并发症具有重要指导意义。