卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术对冻胚移植结局的影响

薛乃瑞，李绪清，黄苗苗，章志国，曹云霞,3,4，魏兆莲,3,4

子宫内膜异位症(endometriosis，EMS)是一种以子宫内膜腺体和间质出现在子宫外并异常生长为特征的妇科疾病[1]。约半数的EMS患者合并有不孕症，其对生育期女性的排卵、受精、着床等多个环节均有影响，现已成为女性不孕的重要病因之一[2]。既往腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术是EMS患者治疗的重要方式[3]。近年来，辅助生殖技术的发展使体外受精/卵胞浆内单精子显微注射-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer/intracytoplasmic sperm injection, IVF/ICSI-ET)成为治疗EMS合并不孕症的有效手段[4]。现通过回顾性分析卵巢EMS患者在IVF/ICSI-ET治疗中妊娠结局及妊娠并发症情况，探讨卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术是否有助于改善EMS不孕症患者冻胚移植治疗的结局。

1 材料与方法

1.1 病例资料收集2011年3月～2017年6月在安徽医科大学第一附属医院生殖中心行IVF/ICSI-ET治疗的卵巢EMS患者353例，并根据辅助生殖治疗前是否行腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术分为手术组(n=190)和非手术组(n=163)。参照2014年欧洲人类生殖与胚胎学指南[2]，手术组患者通过腹腔镜术后组织病理检查诊断为卵巢EMS。非手术组患者的诊断基于病史、症状和体征，再经体格检查或影像学检查证实[2]，需同时满足：① 有任意一种以下妇科症状：痛经、性交痛、慢性盆腔痛、不孕；② 盆腔检查扪及与子宫相连的囊性包块；③ B超提示卵巢内扫及囊肿，囊壁厚而粗糙，内囊有细小絮状光点或呈现磨砂玻璃样回声，同时无可检测血液流动的乳头状结构[5]。手术组和非手术组患者异位囊肿均为单侧，直径2～6 cm，且最近6个月内未接受促性腺激素释放激素类似物治疗，年龄20～40岁。手术组患者均为r-AFS分期的I期和II期，均在术后6个月内行辅助生育治疗。两组患者均行超长方案促排卵治疗。对照组由随机选择的402例仅输卵管因素不孕症患者组成。所有纳入分组的患者取第1次取卵周期的数据。

1.2 手术方式所有患者于非经期入院，术前排除恶性肿瘤可能，均无腹腔镜手术禁忌，由妇科高年资副主任医师或主任医师行腹腔镜下卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术：充分暴露卵巢，完整剥除整个囊壁并取出送病理检测，3-0可吸收线缝合止血重塑卵巢，术中避免使用双极电凝切开及止血，大量生理盐水反复冲洗盆腔。

1.3 辅助生殖治疗

1.3.1促排卵方案 EMS患者均行超长方案治疗，在患者月经来潮的第2～3天肌肉注射促性腺激素释放激素激动剂3.75 mg (达菲林，3.75 mg/支，珠海丽珠集团)， 28～30 d后予以促排治疗；对照组采取经典长效长方案治疗。阴超监测卵泡发育，当卵泡中有≥2个平均直径≥18 mm时，当晚予以人绒毛膜促性腺激素(HCG,5 000 IU/支，珠海丽珠集团)5 000～10 000 IU注射，36 h后在超声引导下行经阴道穿刺取卵术。

1.3.2授精及胚胎培育 收集获得的卵子，根据男方精液情况选择IVF或ICSI受精。于授精第2日及其后观察原核及卵裂情况，继续培养胚胎至第5日或第6日。

1.3.3黄体支持 所有患者行人工周期解冻囊胚移植：患者于月经2～5日起口服补佳乐(拜耳医药公司)，当内膜厚度≥8 mm时每日加用黄体酮60 mg转化内膜，5 d后行胚胎解冻移植。

1.3.4妊娠结局 移植后第14天测血β-HCG升高者为生化妊娠，移植后第30天阴超下宫内见孕囊为临床妊娠、记录孕囊数，有胚芽及原始心管搏动者，随访至分娩。

2 结果

2.1 一般资料三组患者的年龄、体质量指数(BMI)、不孕年限、基础雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)及黄体生成素(LH)、男方精子浓度、授精方式等方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 三组临床治疗情况手术组和非手术组的促性腺激素(gonadotropins，Gn)启动剂量和Gn总剂量均高于对照组(P<0.05)，Gn应用天数、获卵总数、MⅡ期卵子数、卵裂数、获胚数均低于对照组(P<0.05)。以上资料在手术组和非手术组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)。三组患者的卵子成熟率、卵裂率、获胚率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 三组患者一般临床资料

表2 三组患者临床治疗资料

与对照组比较：**P<0.01

表3 三组患者妊娠情况资料

与非手术组比较：*P<0.05

表4 三组患者胎儿及妊娠并发症资料

与对照组比较：*P<0.05

2.3 三组妊娠情况共收集移植周期对照组557例，非手术组208例及手术组241例。手术组患者的胚胎着床率和临床妊娠率高于非手术组(P<0.05)，三组患者在异位妊娠率、流产率和活产率的比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 胎儿及妊娠并发症手术组和非手术组的早产率及妊娠期糖尿病发生率高于对照组(P<0.05)，双胎率、新生儿出生体质量以及妊高症、前置胎盘、胎膜早破、妊娠期胆汁淤积症的发生率三组差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

3 讨论

3.1 卵巢EMS不孕症患者的不孕机制及治疗方法近年来研究[6]表明EMS通过引起盆腔慢性炎症进而导致局部免疫环境的失衡，降低了子宫内膜的容受性，阻碍了胚胎的着床。子宫内膜异位囊肿压迫正常卵巢组织会使卵巢功能受到损害。这些改变使得生育期女性的妊娠率大大降低。随着辅助生殖技术的发展，IVF-ET慢慢成为了EMS不孕症患者的重要治疗方法。EMS不孕患者在辅助生殖治疗前先行异位囊肿剥除手术可以清除异位病灶，有助于缓解盆腔慢性炎症，重建盆腔，恢复卵巢及输卵管正常解剖位置。但由于手术本身操作难度大，术中能量器械对卵巢功能的影响及囊肿剔除过程中伴有卵巢组织丢失等原因[7]，手术治疗对于后续辅助生殖治疗的影响仍有颇多争议。

3.2 卵巢子宫内膜异位囊肿剥除手术对冻胚移植治疗结局的影响研究结果显示手术组和非手术组患者的Gn用量均高于对照组，Gn天数、获卵数、MⅡ卵子数、卵裂数和获胚数均低于对照组，提示EMS患者卵巢功能相对于对照组患者有所降低，对Gn的敏感性有所下降，更不易获得卵子[8]。手术组和非手术组以上资料比较差异无统计学意义(P>0.05)[9]，但手术组的获卵数、MⅡ卵子数、卵裂数和获胚数相较于非手术组均有下降趋势。提示手术可能会影响辅助生殖治疗过程中的获卵数。子宫内膜异位囊肿常与卵巢皮质粘连，层次不清，加上血管增多，术中易出血，如果手术经验不足、剥离层次不清，就可能切除部分正常卵巢组织。术中常用于止血的双极电凝也可由于使用不当造成卵巢组织的热损伤。手术中清楚的解剖界面分离以及临近卵巢门的手术趋向保守，可减少有功能卵巢组织的丢失[10]。因此手术是否影响患者卵巢功能仍需根据患者的病情、手术的方式方法以及手术器械的选择做更进一步的探讨。

临床资料显示：手术组患者胚胎着床率及临床妊娠率高于非手术组(P<0.05)，而手术组的活产率虽相较于非手术组有上升趋势，但差异无统计学意义。目前对于EMS患者手术治疗后的辅助生殖治疗结局尚有争议，研究[9]显示手术治疗并不改善患者的妊娠结局，但也有文献[11]报道EMS不孕症患者行手术治疗可提高辅助生殖治疗过程中的胚胎着床率、妊娠率和活产率，认为异位囊肿剥除手术有助于缓解盆腔炎性状态，改善局部的免疫环境，术中大量生理盐水冲洗盆腔可降低腹腔液前列腺素的浓度，利于卵泡的生长，改善了卵巢和输卵管功能，提高了内膜容受性，对着床、妊娠和分娩过程均有积极的作用[12]。

3.3 手术治疗对胎儿及妊娠并发症的影响本研究中手术组和非手术组早产率和妊娠期糖尿病的发生率明显高于对照组。丹麦的一组队列研究[13]显示，EMS患者相比于正常单胎妊娠的女性，先兆子痫、胎盘并发症、新生儿早产的风险均增加。实验显示EMS患者子宫结合带的催产素受体表达异常，可导致子宫收缩活动的异常，子宫螺旋动脉的变形，加之内膜微环境改变，从而影响胎盘功能，导致患者早产、胎盘早剥及妊娠并发症的风险升高[14]。研究[15]显示EMS会对妊娠期糖尿病的发生率有影响，认为EMS患者的盆腔炎症及妊娠年龄普遍较大增加了妊娠期糖尿病的发生率。

综上所述，卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术不提高IVF/ISCI治疗的活产率，故卵巢型EMS不孕患者选择手术治疗，应根据卵巢功能、患者的病情、手术的方式以及手术器械的选择予以综合考虑，尽量减少对卵巢功能的损伤。在行辅助生殖治疗前仍需酌情考虑患者的病情，谨慎选择卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术进行治疗。