基于HIS数据挖掘4238份病历探讨中医药治疗活动期类风湿关节炎的处方模式

2019-05-16侯阿美刘健郭锦晨忻凌

风湿病与关节炎 2019年4期

侯阿美刘健郭锦晨忻凌

【摘要】目的：探討中医药治疗类风湿关节炎的配伍模式或规律。方法：基于数据挖掘技术，对安徽中医药大学第一附属医院风湿病科2012年5月至2017年12月住院治疗的2351例活动期RA患者4238份病历资料进行回顾性研究。使用IBM SPSS Clementine 14.2软件Apriori模块、SPSS 22.0软件进行中药频数统计、关联规则分析、聚类分析与实验室指标分析。结果：共3881张中药处方被纳入研究，主要分析结果如下：①寒性与温性、味苦与味甘，以及归脾（胃）经的中药使用最为频繁；②健脾化湿药（利水渗湿药茯苓、薏苡仁、泽泻；补虚药甘草、山药、黄芪、白术；理气药陈皮；消食药麦芽；化痰药半夏）使用最为频繁，活血化瘀药、清热药、祛风湿药也较为常用；③关联规则发现，最常用的3个药对为桃仁与红花、白花蛇舌草与蒲公英、泽泻与茯苓；④聚类分析得出，桃仁、红花，茯苓、陈皮，蒲公英、白花蛇舌草，白术、黄芪等9组药物组合体；⑤试验组治疗后类风湿因子（RF）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、红细胞沉降率（ESR）、补体C3、补体C4、抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）比治疗前降低，超氧化物歧化酶升高，差异有统计学意义（P < 0.01或P < 0.05）。治疗后，试验组差值ESR、C3、IgG、IgA较对照组明显降低，差异有统计学意义（P < 0.01）；⑥关联规则分析得出，黄芩、茯苓与RF降低关联度较高；半夏分别和豨莶草、泽泻与ESR、hs-CRP降低关联度较高；蒲公英、山药与C3降低关联度较高；杜仲分别和威灵仙、山药与IgA、IgG降低关联度较高。结论：类风湿关节炎的辨治与脾之间有密切关系。这些处方重点为具有健脾化湿（利水渗湿药、补虚药、理气药、消食药、化痰药）作用的中药，其可能是治疗过程中的关键因素。同时，与活血化瘀药、清热药、祛风湿药的配伍是处方的基础。

【关键词】关节炎，类风湿；从脾论治；关联规则；聚类分析；处方模式

【ABSTRACT】Objective：To explore the compatibility patterns or rules of traditional Chinese medicine（TCM）in the treatment of rheumatoid arthritis（RA）.Methods：Based on data mining technology，4238 medical records of 2351 RA patients in the active period of hospitalization from May 2012 to December 2017 in the Rheumatology Department of the First Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine were retrospectively studied.Using Apriori module of IBM SPSS Clementine 14.2software and SPSS 22.0 software to carry out frequency statistics，association rule analysis，cluster analysis and laboratory index analysis of traditional Chinese medicine.Results：A total of 3881 Chinese herbal prescriptions were included in the study.The main results were as follows：①Medicinals with cold and warm nature，bitter and sweet taste，and attribution to the spleen（stomach）meridian were most frequently used；②Spleen-strengthening and dampness-removing medicinals were most frequently used，among which Fuling（Poria），Yiyiren（Semen Coicis），and Zexie（Rhizoma Alismatis）were used to promote urination and percolate dampness；Gancao（Radix et Rhizoma Glycyrrhizae），Shanyao（Rhizoma Dioscoreae），Huangqi（Radix Astragali）and Baizhu（Rhizoma Atractylodis Macrocephalae）were used to supplement deficiency；Chenpi（Pericarpium Citri Reticulatae）was used to rectify qi；Maiya（Fructus Hordei Germinatus）was used for digestion；and Banxia（Rhizoma Pinelliae）was used to dissolve phlegm.Blood-invigorating and stasis-dissolving medicinals，heat-cleaning medicinals，wind-dispelling medicinals were also frequently used.③It was found by association rules that the three most commonly used couplet medicinals were Taoren（Semen Persicae）and Honghua（Flos Carthami），Baihuasheshecao（Herba Hedyotis Diffusae）and Pugongying（Herba Taraxaci），and Zexie（Rhizoma Alismatis）and Fuling.④Cluster analysis found nine drug combinations by Taoren，Honghua，Fuling，Chenpi，Pugongying，Baihuasheshecao，Baizhu and Huangqi.⑤RF，hs-CRP，ESR，C3，C4，anti-CCP antibody，IgG and IgA in the experimental group were lower than those before treatment，and the levels of SOD were higher after treatment，with a statistical significance（P < 0.01 or P < 0.05）.After treatment，ESR，C3，IgG，IgA in the experimental group were significantly lower than the control group，with a statistical significance（P < 0.01）.⑥Association rule analysis showed that Huangqi，Fuling and RF had a higher correlation；Banxia，Xixiancao（Herba Siegesbeckiae）and Zexie had a higher correlation with ESR and hs-CRP；Pugongying and Shanyao had a higher correlation with C3；Duzhong（Cortex Eucommiae）had a higher correlation with Weilingxian（Radix et Rhizoma Clematidis），Shanyao，and the decrease of IgG and IgA.Conclusion：There is a close relationship between the differentiation and treatment of RA and spleen.These prescriptions focus on medicinals with the functions of invigorating the spleen and removing dampness，which may be the key factor in the treatment.Meanwhile，compatibility with blood-activating and stasis-removing drugs，heat-clearing drugs and rheumatism-removing drugs is the basis of prescriptions.

【Keywords】 arthritis，rheumatoid；treatment from spleen；association rules；cluster analysis；prescription pattern

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种病因未明的、以炎性滑膜炎为主的自身免疫性疾病，其病因和发病机制尚不清楚，目前西医认为是由遗传易感、环境及免疫系统失调等各种因素综合作用的结果[1]。中医药治疗和预防RA是通过多层次、多靶点和多渠道控制的整体方法，可调节患者的免疫系统[2]。安徽中医药大学第一附属医院风湿病科是以刘健教授为学科带头人，立足于新安特色医学的科研团队和国家中医药临床重点专科。在新安医学理论指导下，结合多年理论研究、临床实践和动物实验，刘健教授提出了RA从脾论治的观点，对于痹证的治疗经验丰富[3]。本文采用关联规则和聚类分析回顾性分析安徽中医药大学第一附属医院风湿病科RA住院患者的病历资料，研究中医辨证论治活动期RA的组方用药规律，并基于治疗前后实验室指标探讨所用中药对活动期RA患者免疫炎症的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2012年5月至2017年12月安徽中医药大学第一附属医院信息系统（HIS）RA患者病历资料，共4238张病历处方（2351例RA患者），导入风湿病科数据库研究系统。将使用中药内服的患者设为试验组，将未使用中药内服的患者设为对照组。试验组共3881张处方，对照组共357张处方；试验组平均年龄（53.54±13.16）岁，平均病程（17.49±10.11）d；对照组平均年龄（53.47±12.93）岁，平均病程（16.18±10.72）d。

2组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。在安徽中医药大学第一附属医院实验中心检测红细胞沉降率（ESR）、类风湿因子（RF）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、超氧化物歧化酶（SOD）、抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体、补体C3、补体C4、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）等生化指标。ESR采用魏氏法，RF、hs-CRP、抗CCP抗体、C3、C4、IgA、IgM、IgG采用日立7060型全自动生化分析仪测定，SOD采用黄嘌呤氧化酶比色法测定。本研究方案经安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会批准后实施。

1.2 诊断标准按照2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合提出的最新RA分类标准和评分系统[4]，总评分6分以上可诊断RA。RA的病情活动以EULAR制定的改良疾病活动性标准（3变量）为准，简称DAS28-3[5]。

1.3 纳入标准 ①符合上述诊断标准；②患者处于疾病活动期，DAS28评分> 2.6分；③实验室指标数据完备。

1.4 排除标准 ①合并心血管、脑、肺、肾和造血系统等疾病或近期有严重感染或有严重关节外表现需要使用糖皮质激素者；②妊娠或哺乳期妇女。

1.5 数据挖掘将数据进行以下预处理：将用药后ESR、RF、hs-CRP、C3、IgA、IgG下降取值定为1，上升或者不变定为0（注：治疗指标变化有利于减轻疾病时取值为1，反之，不利于疾病发展取值为0）。治疗中药“有”取值定为1，“无”取值定为0。随后将经过预处理的资料输入Excel 2010表中，建立数据库，采用IBM SPSS Modeler 14.2中的Apriori模块为挖掘工具进行关联规则分析，探讨所用中药之间的关联关系及中药与免疫炎症指标的关联关系。采用SPSS 22.0软件对使用频数较高的药物进行聚类分析。治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布资料采用Wilcoxon秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 药性、药味及归经频数分析研究共涉及3881张处方355味中药，基于中药性味归经理论进行统计，根据出现频率寒性药（133味，37.46%）和温性药（119味，33.52%）出现最为频繁，根据使用频率平性药（3876次，99.87%）、温性药（3868次，99.67%）和寒性药（3702次，95.39%）使用最为频繁。见表1。

基于五味理论，在出现频率和使用频率两个方面，苦味药（179味，3879次，99.95%）、甘味药（162味，3878次，99.92%）、辛味药（136味，3874次，99.82%）运用最为频繁。见表2。

基于药物归经理论，在出现频率和使用频率两个方面，脾（胃）经药（115/118味，3876/3868次，99.87%），肝（胆）经药（198/21味，3880/2725次，99.97%）使用頻率较高。见表3。

2.2 药物频数分析使用频数最高的前20味中药如表4所示，排名前3位的依次是茯苓、甘草、陈皮，频率在60%以上的有茯苓、甘草、陈皮、丹参、薏苡仁、红花等。

2.3 药物与药物之间的关联分析为进一步研究中药处方药对的配伍，使用关联规则分析处方中药物的搭配关系。将关联规则置信度设为80%，支持度设为20%。置信度最高的3组药对分别为活血化瘀的桃仁与红花（99.18%），清热解毒的白花蛇舌草与蒲公英（98.88%），健脾化湿的泽泻与茯苓（97.01%）。见表5。

2.4 药物聚类分析使用系统聚类方法，对使用频率前20味中药（出现频率> 935次）进行聚类分析，结果见图1。聚类分析得出桃仁、红花，茯苓、陈皮，蒲公英、白花蛇舌草，白术、黄芪等9组药物组合体。见表6。

2.5 2组患者免疫炎症、氧化等实验室指标比较治疗后，2组RF、hs-CRP、ESR、C3和C4均显著低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.01）；对照组IgA、IgG均低于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）；试验组抗CCP抗体、IgG、IgA较治疗前明显降低，SOD升高，差异有统计学意义（P < 0.01或P < 0.05）。试验组ESR、C3、IgG、IgA差值较对照组明显降低，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表7。

2.6 药物与实验室指标变化的相关性分析运用关联规则分析对表7中改善明显的实验室指标进行分析，发现中药与这些指标变化的相关性。

选择RF、ESR、hs-CRP、C3、IgA、IgG等6个指标与药对进行关联分析，选取置信度最高的组合。见表8。

3 讨论

根据药性频数分析结果，寒性、温性、平性药物出现频率最高，同时也是使用频率前3位的中药。寒性药多能清热泻火、凉血解毒，平性药平和、作用较缓和，温性药物可有活血化瘀、温经通络等功效。五味中出现及使用频率最高的依次为苦味、甘味、辛味药。RA活动期患者炎症反应强烈，而苦味药的清泄火热、通泄大便等作用可起到缓解炎症反应的作用，苦温能燥湿，亦具有一定的健脾功效。甘味能补、能和、能缓，具有补益和中、调和药性、缓急止痛的作用，甘味药多用治正气虚弱、身体诸痛、调和药性等，RA活动期若疼痛较为剧烈，甘味药可起到缓急止痛的功效，且甘味补脾和中，可调理脾胃。辛味能散、能行，具有发散、行气行血的作用，多用于治气血阻滞之证。

由表3可知，归脾（胃）、肝（胆）经中药出现频率及使用频率排名前2位。《金匮要略·脏腑经络先后病脉证篇》云：“四季脾旺不受邪。”脾胃为后天之本，气血生化之源，一旦人体脾胃失于运化，气血乏源，筋骨血脉失于调养，或脾失运化，水湿停聚，聚为痰饮，则易发为痹证[6]。肝与脾生理上相互依赖、病理上相互影响，肝气郁结，木乘土位，横逆犯脾，木旺克土，脾虚湿盛，诸症丛生[7]。

由表4可知，处方中利水渗湿药、补虚药、活血化瘀药占了重要比重。使用频数排名前20位中药包括利水渗湿药、补虚药、理气药、活血化瘀药、清热药、祛风湿药、消食药、化痰药。脾恶湿，利水渗湿药有利水消肿之功，水消则痰湿抟聚无源，则脾气健旺。补虚药以补气药为主，多归脾经，有补气健脾之功，扶正祛邪兼顾，如黄芪、白术既能补脾益气，又可燥湿利尿除湿邪，标本兼治，尤宜于脾虚水湿失运之证。理气药多辛苦芳香，理气和中，“气行则湿化”，脾气得以健运。活血化瘀药能行血活血，治疗关节痹痛日久，“必有湿痰败血瘀滞经络”，可使瘀滞消散、血脉通畅，正合RA痰瘀互结、经脉痹阻不通的特点[8]。清热药药性寒凉，能泻火、解毒、凉血，现代药理研究表明，清热药一般具有解热抗炎、消肿止痛的作用，能改善活动期RA患者关节红肿热痛症状，部分药物还能增强机体免疫功能[9]。祛风湿药能祛除留着于肌肉、经络、筋骨的风寒湿热之邪，可用于痹证肢体疼痛、关节不利、肿大、筋脉拘挛等。消食药健脾开胃、理气和中，主归脾胃经。“脾为生痰之源”，脾虚则易聚湿生痰，化痰药有温化寒痰和清化痰热的功效，痰化湿消则脾气健旺，有“四季脾旺不受邪”之意。可见，利水渗湿药、补虚药、理气药等多从健脾、理气、和中以化痰湿、培脾土，祛邪扶正兼顾。归纳之，RA用药不外乎健脾化湿药、活血化瘀药、清热药、祛风湿药等。

由表5可知，置信度最高的3个药对是活血化瘀的桃仁与红花（99.18%），清热解毒的白花蛇舌草与蒲公英（98.88%），健脾化湿的泽泻与茯苓（97.01%）。此外，利水渗湿药茯苓与清热解毒药白花蛇舌草和蒲公英、活血化瘀药桃仁、祛风湿药豨莶草等关联度较高。根据系统聚类结果，聚一类为红花、桃仁，桃仁入于血分，善泄血滞，祛瘀力强；红花活血通经，化瘀止痛。前者长于破瘀，后者长于行血和血，二者配伍，活血通经，化瘀止痛之效增强。聚二类为茯苓、陈皮，茯苓甘能补，淡能渗，利水消肿健脾；陈皮理气健脾，燥湿化痰。两药合用，尤宜于湿邪困脾或脾胃虚弱、气滞不通之证。聚三类为蒲公英、白花蛇舌草，二药苦寒，清热解毒、利水通淋，协同配伍具有较好抗炎抗免疫作用。聚四类为白术、黄芪，两者均为补气健脾之要药，补气健脾，土旺则能健运、能胜湿。聚五至九类皆为健脾药与祛风湿药、清热药、活血化瘀药的配伍组合。可见，RA从脾论治，以健脾化湿为核心，常配以清热解毒、活血化瘀、祛风除湿通络之法，标本兼治，攻补兼施[10]。

根据表6可知，使用中医药治疗的RA患者RF、hs-CRP、ESR、C3、C4、IgA、IgG等免疫炎症指标均有明显改善，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，试验组差值ESR、C3、IgG、IgA较对照组明显降低，关节红、肿、热、痛等临床症状得到有效缓解，差异有统计学意义（P < 0.01）。通过表7关联规则分析，化痰药半夏、祛风湿药豨莶草、利水渗湿药泽泻与炎症指标ESR、hs-CRP存在明显关联，置信度达85%以上。研究证实，半夏中含有的总生物碱可以对二甲苯致小鼠耳廓腫胀、小鼠腹腔毛细血管通透性等急性炎症有明显抑制作用[11]。豨莶草所含奇任醇能降低佐剂性关节炎大鼠血清细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）的水平，下调滑膜细胞B淋巴细胞瘤-2蛋白表达[12]。清热药黄芩与利水渗湿药茯苓和RF存在明显关联关系，置信度达80.70%，药理研究显示，黄芩中的甲醇提取物具有明显抗炎作用[13]，茯苓水提物、碱提物和醇提物显著增加小鼠血清内免疫因子IL-2和TNF-α的含量，使胸腺及脾脏的质量增加。清热药蒲公英、补虚药山药和杜仲、祛风湿药威灵仙与C3、IgA、IgG等免疫指标存在明显关联关系，置信度达85%以上。山药多糖具有免疫调节功能，可促进鸡胸腺、脾脏和法氏囊的发育，进而提高机体免疫力[14]。

综上所述，安徽中医药大学第一附属医院风湿病科在治疗RA时强调脾虚致痹、从脾治痹[15]，重点是健脾化湿（利水渗湿药、补虚药、理气药、消食药、化痰药）作用的中药，其可能是治疗过程中的关键因素。同时，与活血化瘀药、清热药、祛风湿药的配伍是处方的基础。本研究通过频数统计、关联规则、聚类分析，发现中医药治疗RA的处方模式，为临床RA辨治提供了参考。但由于本研究样本库具有一定的地区局限性，故未来将联合更多地区研究合作单位进一步研究，扩大样本量，使研究结果更有代表性。

4 参考文献

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