新生儿治疗药物监测研究进展

毕重文，李正翔，袁恒杰

(天津医科大学总医院，天津 300052)

新生儿具有独特的病生理特征，个体间甚至不同疾病阶段个体内的药代动力学参数均有较大差异，导致其在药物治疗过程中常难以达到预期治疗效果，或发生与药物相关的不良反应。治疗药物监测(TDM，therapeutic drug monitoring)是一项检测生物样本中的药物及其代谢产物浓度的技术，在国内兴起于20世纪80年代，起初其用途仅限于临床药物中毒分析。30多年来，检测方法愈发成熟，检测药物种类不断扩充，治疗药物监测学科建设亦有了长足的发展。TDM现已成为临床上精准用药不可或缺的技术手段，医师可通过TDM检测数据做到“量体裁衣”，为新生儿制定个体化药物治疗方案，以达到预期疗效，减少不良反应。本文从药代动力学特征、可开展项目、检测技术及检测流程、新TDM理论多个方面介绍新生儿治疗药物监测领域的研究进展。

1 新生儿药代动力学特征

新生儿作为特殊的治疗群体，其出生后的身体组成及生理功能均在不断地变化发展，可能影响药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄，使其表现出与成人不同的药代动力学特征[1]，最终影响药物疗效。

1.1吸收 与年长儿及成人相比，2岁内的新生儿胃液酸度普遍较低，导致一些弱碱性药物或酸不稳定药物的吸收量增加，例如青霉素G、阿莫西林及乙酰红霉素等药物。而一些弱酸性药物例如苯巴比妥、阿司匹林等的生物利用度较成人低。此外，新生儿的胃排空速度较慢、肠黏膜通透性高，也会导致药物在胃肠道的吸收差异性。因此在口服药物后，新生儿的药物吸收量往往难以估算。新生儿局部血液灌流不足，肌肉及皮下注射后易导致局部硬结，药物吸收不规律，部分药物还可刺激损害周边组织。因此，口服及静脉外注射对于新生儿具有非常大的局限性，而静脉注射及滴注作为可控的给药途径，尤其对于危重患儿来说，是最佳的给药途径，在临床上被广泛应用。

1.2分布 新生儿体液量占体重的百分比高达80%，水溶性药物表观分布容积大于成人，而脂溶性药物表观分布容积较小。新生儿血浆蛋白量低，使用高血浆蛋白结合或同时使用竞争性蛋白结合的药物时，可导致全血中游离药物浓度较高，药物作用强度增加。此外，新生儿血脑屏障尚未成熟，水溶性药物(青霉素类、巴比妥类等)易通过该屏障，引发中枢神经系统的不良反应[2-4]。

1.3代谢 新生儿肝脏的微粒体酶活性较低，主要通过肝脏代谢的药物，其半衰期会延长，例如新生儿服用氯霉素导致蓄积，发生灰婴综合征[5,6]。此外，新生儿尤其早产儿还存在与成人不同的代谢途径，例如使用丙戊酸后，可引起部分患儿肝损伤[7]。

1.4排泄 1岁内新生儿肾功能比成人弱，尤其早产儿的肾单位较少，其肾功能个体差异性更大。新生儿的肾功能主要依靠肾小球滤过功能，足月新生儿6个月后其肾小球滤过率才能达到成人水平，期间主要受其影响的肾脏清除率也逐渐上升。此外新生儿肝脏药物代谢能力弱，大部分药物以原型通过肾脏排出，与成人相比，更易发生药物蓄积中毒[8,9]。

2 新生儿TMD项目

新生儿有其独特的药代动力学及病生理特征：分娩前，某些带病母体会使用镇痛药及抗癫痫药，常需同时检测母体、脐带血、新生儿体内的药物浓度。出生后，新生儿可能会有支气管痉挛、心功能不全、感染及癫痫等疾病，需根据用药情况开展相应的TDM项目。目前，临床已开展的TDM项目涉及抗生素类、抗真菌类、抗癫痫类、心血管类、平喘类及镇痛类等药物，本文将国内外已有文献报道的新生儿TDM项目总结，见表1。

表1 国内外已有文献报道的新生儿TDM种类

2.1万古霉素 该药物可用于治疗新生儿MRSE/MRSA引起的败血症、重症肺炎等疾病，浓度过高易发生肾脏及耳毒性，长期低浓度应用时易发生耐药。临床医师往往根据体重或日龄制定经验性给药方案，难以达到理想的治疗效果或产生不良反应，因此需通过TDM技术监测其体内万古霉素含量。理想的监测参数是药时曲线下面积与最小抑菌浓度的比值(AUC/MIC>400)，但由于实际应用时，部分参数常缺失，因此使用谷浓度值作为其参考范围[10-12]，我国专家共识推荐参考值为15～20 mg/L[13]，英国儿童处方集建议降低万古霉素的推荐参考范围为10～15 mg/L[14]。万古霉素的半衰期在10 h左右，新生儿的给药频次通常为q 8 h或者q 12 h，在经过5个半衰期或滴注5～8次后，体内的药物浓度趋于稳定，此时采血进行检测。

2.2伏立康唑 新生儿尤其早产儿的住院周期较长，免疫功能低下，长期使用有创诊疗手段时，极易发生深部真菌感染及真菌败血症。伏立康唑可用于侵袭性曲霉菌、氟康唑耐药念珠菌引起的严重感染。该药物具有非线性药代动力学，血药浓度个体差异较大。此外，部分患儿使用伏立康唑后，可发生严重不良反应，例如急性肝衰竭等[15,16]。因此，血药浓度监测作为一种有效手段，可用于评估伏立康唑的疗效及安全性。调整伏立康唑剂量、患者发生不良事件或疗效欠佳、加用或停用影响伏立康唑药代动力学药物时，推荐应重复监测伏立康唑血药浓度。伏立康唑进行血药浓度监测时，推荐监测稳态血药谷浓度[17,18]。在给予负荷剂量时，建议伏立康唑首次监测时机应不早于第5次给药前(第3日)。我国相关指南推荐伏立康唑目标血药谷浓度的下限为0.5 mg/L[19]，而部分国外学者认为伏立康唑血药谷浓度的目标值应大于1 mg/L[20]。

2.3苯巴比妥 该药物作为预防和治疗新生儿窒息所致的缺氧缺血性脑病的首选药物，也可用于治疗新生儿高胆红素血症。其使用剂量及频率目前尚存在争议，临床应用时多会使用负荷剂量，以迅速达到治疗浓度范围。此外，高胆红素血症的患儿，胆红素与药物可竞争性结合血浆蛋白，体内游离药物浓度更高。该药物半衰期高达100 h，因此不建议过早监测血药浓度，可在使用维持剂量3 d后，对患儿进行谷浓度监测，参考浓度范围为20～40 mg/L[21,22]。此外，卢明[23]发现新生儿唾液中苯巴比妥药物浓度与血中浓度比值在0.4左右，与成人基本相同，可间接反映体内的药物浓度。此外，唾液样本为非损伤性采样，对于新生儿人群具有较大优势。

2.4地高辛 地高辛是一种强心苷类药物，可用于治疗新生儿心功能不全及快速心房颤动，该药物治疗窗窄，易透过血脑屏障，主要以原形经肾排除。1岁以下儿童使用该药物时，多基于体重或体表面积将成人剂量折算成新生儿使用剂量，极易导致给药量不足或过量给药，此外，新生儿肾功能及血脑屏障均发育不全，极易引发恶心、腹痛、无力等症状。新生儿无法表达其感受，因此使用该药物时，需严格控制使用剂量，并开展TDM监测。多建议患儿在使用地高辛8 d左右采血测定，静脉注射、口服给药后6 h至再次给药前取血测定血药浓度，参考范围为1～2 ng/ml，同时监测其血钾浓度[24,25]。

2.5(氨)茶碱 氨茶碱是乙二胺和茶碱组成的复盐，体内可释放出活性成分茶碱。临床上主要用其治疗新生儿呼吸暂停，而茶碱药代动力学的个体差异大，治疗窗较窄。成人血药浓度为10～20 mg/L、儿童的血药浓度为5～15 mg/L时，可发挥其支气管舒张作用，而新生儿的支气管平滑肌发育不足，过高的药物浓度可导致发生不良反应[26,27]。6～11 mg/L或者更低可能是新生儿理想的血药浓度范围。静脉滴注结束30 min时取血测定峰浓度，持续静脉滴注16～24 h后测定稳态血药浓度，口服溶液给药后1 h、普通片给药后2 h取血测定峰浓度，缓释片给药后4 h取血测定峰浓度。

2.6舒芬太尼 是一种新型的类吗啡强效镇痛药，其与罗哌卡因可制成复合制剂，通过硬膜外给药，逐渐应用于分娩镇痛。新生儿在分娩前，舒芬太尼可通过脐带血进入胎儿体内产生蓄积效应，此外胎儿的药物代谢能力较弱，可能产生呼吸抑制等不良反应，因此可通过监测舒芬太尼的浓度，推导舒芬太尼的最佳给药剂量[28]。此外还可监测初乳中的药物含量，以判断初乳是否可食用[29]。

3 新生儿TDM检测技术进展

3.1检测方法 目前，新生儿TDM检测方法与成人基本类似，按检测原理可分为两大类：色谱法和免疫分析法。色谱法是利用不同极性的化合物在固定相的保留差异进行分离后，采用专属性检测器进行检测，采用药物浓度(或与内标物的比值)仪器响应值之间的关系进行定量的方法。其优势众多：灵敏度高，质谱检测器可达到ng/ml级别；专属性极强，可同时检测多种原型药物及其代谢产物；检测试剂成本低；检测项目及样本类型不受限。但也有一些不足：仪器设备价格高；试剂需自配，临床应用之前需复杂的方法学验证工作，对操作人员技术要求高；样本处理复杂，短期难得出结果。

免疫分析法是利用被测药物与标记药物之间竞争性结合单克隆抗体的原理，建立响应值与药物浓度之间的关系。与色谱法相比，免疫分析法有众多优势：检测试剂商品化，无需自配；前处理方法简单，可短时间处理及检测大批量的样本；仅需简单的检测方法学确证，检测方法应用快，对操作人员要求低。但仍存在较多劣势限制其广泛应用：商品化试剂成本较高，目前各省市收费较低，难以达到盈利甚至收支平衡；可检测药物种类受限；药物代谢产物对检测结果有影响，结果一般较色谱法高；该类商品化试剂经SFDA批准时，其检测范围仅限于血浆或者血清，无法检测脑脊液、尿液等其他生物样本[31]。免疫法亦有许多分类，具体名称及常见缩写见表2。

表2 目前的TDM检测技术及分类

3.2检材 新生儿TDM检材类型基本与成人类似，根据检测项目及检测目的，可采用血清、血浆、全血、尿液、唾液、脑脊液等常见生物样本。此外，部分项目需要测定母体与新生儿之间浓度的关系，可同时取二者的血液样本或脐带血。新生儿血量少，样本珍贵，部分机构采用干血片的方法进行采样，仅需1～2滴静脉血，即可完成相应检测[32]。

3.3采样方法 同样，新生儿TDM采样方法根据检测项目及检测目的，可分为多种操作方法，详见表1。若怀疑药物中毒，可随时采样。在常规TDM工作中，一般采用稳态的谷浓度或者峰浓度进行采样，一般连续给药5个半衰期后，药物浓度趋于稳定，谷浓度一般在给药前取血，峰浓度则在静脉给药后10～30 min后采血，普通口服制剂给药后1～2 h采血，缓释制剂给药后2～4 h采血。

4 TDM理论的发展

4.1群体药代动力学在TDM中的应用 药物在上市前，均采用成人作为受试者进行传统的药代动力学研究，而儿科用药剂量均由临床经验或成人剂量推导而来，存在较大的局限性。群体药代动力学(population pharmacokinetics，PPK)是将统计学研究方法运用到传统的PK研究中，通过定量考察患儿病生理等各种因素，研究药物在群体和个体间的处置规律，属于定量药理学研究范畴。

目前美国FDA推荐采用非线性混合效应模型法(NONMEM法)，该方法通过考察群体典型值，固定效应(年龄、性别、身高、体重、药物基因组等因素)和随机效应(个体间和个体内的随机误差)，建立相应PPK模型。PPK模型可通过科学的计算提高TDM检测数据的临床应用价值，既可以预测血药浓度，又可以调整给药方案(给药剂量、输注速度、间隔等)。

李智平[33]建立了小于2个月的新生儿人群中的哌拉西林/他唑巴坦的PPK模型，采用二室模型，得出两种药物群体清除率标准值，哌拉西林：CL=(0.369±0.014)L/h，他唑巴坦：CL=(0.414±0.014)L/h。依照此模型，调整了对临床上20余名患儿的用药方案，结果表明该模型的预测值与实测值相接近，该模型预测性能良好，可作为新生儿哌拉西林/他唑巴坦个体化使用的依据。一项临床试验中[34]采集了47名患有呼吸暂停的新生儿的相关资料，所有患者静脉使用氨茶碱后，经HPLC法测定茶碱的血药浓度。采用NONMEM法考察月龄、体重、身高、性别、肝肾功能及合并用药情况对其清除率和表观分布容积的影响，其模型为CL(L/h)=0.072×(WT/1.94)0.863×(ALT/10.83)0.284×0.752FDS，V(L)=2.01，其中体重、肝功能(ALT)、及合并果糖二磷酸均是影响清除率的主要参数。采用Bootstrap法证实了该模型具有良好的稳定性和内部有效性。95.74%患儿的茶碱血药浓度实测值与预测值相接近，证明该模型的预测准确度较高。寇晨等[35]收集了42例使用拉氧头孢钠治疗感染的新生儿的相关临床资料，采用NONMEM法和一室模型，建立拉氧头孢钠在新生儿的PPK模型，CL(L/h)=0.35×(纠正胎龄/38)2.51×(每日体重/2 390)0.75，V(L)=1.43×(每日体重/2 390),采用Bootstrap法和NPDE验证了该模型具有较高的准确性和精确性，也提出了每日体重和纠正胎龄是影响该药物在新生儿群体中的清除率最重要的因素。

4.2药物基因组学在TDM中的应用 药物基因组学是探讨基因的遗传变异对药物治疗效果的影响，隶属于精准医学范畴。药物基因主要通过影响药代和药效发挥作用，目前比较成熟的领域为单核苷酸多态性对于药物代谢酶的影响。以药物基因组学为导向的TDM已成为近年来的研究热点和工作方向。然而，新生儿用药范围窄，其临床研究亦存在伦理禁区，新生儿的单核苷酸基因多态性研究尚不多见，多集中在影响抗炎药物代谢的CYP2C8和CYP2C9两个基因亚型，且循证医学证据尚不充足。Smith C J等[36]及Xavier D等[37]分别研究了抗炎药物治疗动脉导管未闭的患儿的CYP2的多态性对于药物疗效的影响，得出了不同的结论，前者采用病例对照试验发现，rs2153628及rs1799853D两个位点可能与新生儿使用吲哚美辛治疗动脉导管未闭的临床疗效相关， CYP2C9多态性可通过影响吲哚美辛的代谢影响药物疗效。而后者则认为，非甾体抗炎药如布洛芬，在治疗新生儿动脉导管未闭时，基因多态性例如CYP2C9和CYP2C8并不会影响最终的临床疗效。因此，新生儿的药物基因组与药物疗效的相关性研究尚处于空白，仍需要更多高级别的研究数据来指导临床用药。

未来，新型TDM检测技术会朝着更灵敏、更高通量、更简便的方向发展，基于定量药理学的深层次临床数据挖掘，亦将会是研究热点。笔者认为，未来的TDM工作模式应以TDM监测数据为基础，辅以药物基因组学，构建群体药代动力学模型，做到“量体裁衣”，为新生儿制定个体化药物治疗方案，以达到预期疗效，减少不良反应。