喹诺酮类药物致QT间期延长的系统性回顾分析

李 陆，文 靓，房德敏，陈 青

(1．天津市天津医院，天津 300211； 2.天津医科大学临床医学院，天津 300170)

喹诺酮类药物是一类合成抗菌药，其以抗菌谱广、吸收迅速、半衰期长等优点，在感染性疾病的治疗中发挥重要作用。随着喹诺酮类药物的广泛应用，其不良反应报道也在不断增多。除了胃肠反应、过敏反应、光敏反应及肌腱断裂外，有关喹诺酮类药物引起患者QT间期延长，甚至诱发TdP(尖端扭转型室速)，导致患者死亡的事件也时有发生，给临床安全用药带来了严重的影响。本文通过对国内外有关喹诺酮类药物致患者QT间期延长的病历报道进行回顾性分析，希望借此发现服用该药引发QT间期延长的相关因素，为临床用药选择方面提供相关指导，减少不良反应的发生，促进安全合理用药。

1 资料与方法

1.1资料来源 以“QT interval”、“cardiac toxicity”、“adverse drug reaction”、“quinolones”为关键词，检索Pubmed(1966—)，Embase(1974—)，Cochrane(1999—)三个外文数据库，共检索文献2 284篇；以“QT间期”、“心脏毒性”、“不良反应”、“喹诺酮”为关键词，检索VIP(1978—)、WANFANG(1978—)、CBM(1978—)、CNKI(1979—)四个中文数据库，共检索文献1 373篇，检索截至2018年3月。逐篇仔细阅读，排除综述、临床研究及病例信息不完整的文献，纳入语种为中文和英文的喹诺酮类抗菌药引起QT间期延长的个案报道。

1.2研究方法 运用Endnote X8软件导入整理文献，仔细阅读文献摘要，并根据文献纳入及剔除标准，对所有导入文献进行筛选，纳入符合标准的文献。提取文献的数据信息，如患者性别、年龄、临床诊断、用法用量、药物不良反应发生的症状、处理及转归等，录入Excel进行分类汇总，最后根据汇总评价分析喹诺酮类药物致患者QT间期延长的因素。

2 结果

2.1纳入文献的基本情况

2.1.1文献筛选及基本特征 共检出2 282篇英文，1 373篇中文，1篇西班牙语和1篇法语，最终纳入中文文献14篇，英文文献24篇。涉及国内案例22例，国外案例28例。

2.1.2患者性别、年龄、基础疾病及过敏史 最终纳入的应用喹诺酮类药物引起QT间期延长的患者病例50例，其中包括男性患者19例(占38%)，女性患者31例(占62%)，中位年龄70.5岁(16～95岁)。个别患者合并基础疾病，如冠心病、高血压、糖尿病等。其中，合并心血管疾病的患者18例，主要包括冠心病、房颤、心绞痛、心力衰竭等，占总病例的36%。既往有食物或药物过敏史的患者5例，过敏药物为青霉素、头孢菌素、磺胺、布洛芬、阿司匹林、可待因、必妥碘。

2.1.3用药目的及品种 纳入的50例病例应用喹诺酮类药物均是治疗感染性疾病，如肺炎、泌尿系感染、上呼吸道感染、结肠炎、胆囊炎、窦膜炎等。涉及的喹诺酮类药物有8种，包括莫西沙星16例、左氧氟沙星8例、环丙沙星15例、诺氟沙星1例、加替沙星7例、加雷沙星1例、司帕沙星2例。

2.1.4药物相互作用 纳入的病例中，单独应用喹诺酮类药物有10例，存在联合用药的有40例。对其共用药物进行分析评估发现，其中有20例存在联合应用其他可能导致QT间期延长药物的情况，如地高辛、胺碘酮、氟康唑、西酞普兰等[1-5]。

2.2纳入病例的ADR表现

2.2.1心脏不良反应发生的时间 本次收集的病例都是应用喹诺酮类药物引发心脏毒性的案例，统计发现，50例患者发生不良反应的时间一般在用药后的32.7 h。

2.2.2心脏不良反应的表现 喹诺酮类药物的心脏毒性常表现为心律失常和QT间期延长，纳入的50份病例中，20例出现心律失常，46例出现QT间期延长，平均延长时间为147 ms。7例出现晕厥，32例诱发尖端扭转型室性心动过速(TdP)。

2.3ADR处理与转归情况 92%的患者停止给予喹诺酮类药物或/和联合其他处理措施(如静脉滴注硫酸镁改善心率、心肺复苏等)后，其QT间期逐渐下降，最终恢复到正常范围。有2例患者自动出院，且出院时QT间期仍未恢复，转归情况不详。另有2例患者采用以上措施仍不能逆转病情，最终死亡。见表1和表2。

3 讨论

3.1喹诺酮类药物引起QT间期延长的机制 对于喹诺酮类药物引起QT间期延长的作用机制说法不一，有些学者认为，喹诺酮类药物通过干扰HEGR基因来达到阻断心脏电压门控通道IKr、延长QT间期作用。另有学者认为[44]，喹诺酮类药物引起QT间期延长的发病机制是在K+、Na+、Ca2+离子通道共同作用下实现的，即：①药物阻断心肌细胞K通道，心肌细胞动作电位延长，QT间期延长；②增加心肌细胞Na+和Ca2+的内流，延长动作电位时间，QT间期延长。

由此来看，QT间期延长通常会伴随低血钾的出现。纳入的50份病例中，有32份病例包含随机血钾数值。7份存在低血钾的情况，其中5份出现TdP。因此，应用喹诺酮类药物是否会发生QT间期延长，甚至TdP的心脏不良反应或许可以通过服药前后血钾的变化提前预测。

3.2喹诺酮类药物引起QT间期延长与患者因素的关系 喹诺酮类药物引发QT间期延长的不良反应可能与患者性别、年龄、基础疾病有关。对纳入病例进行分析发现，应用喹诺酮类药物的女性更容易发生QT间期延长的不良反应，该不良反应发生率比男性高24%。有学者研究莫西沙星引发QT间期延长的不良反应与患者性别的关系得出相同的结论[45]，分析原因可以用药物暴露程度来解释，服用同等剂量的莫西沙星后，女性血药浓度峰值比男性高40%左右。

喹诺酮类药物引起患者QT间期延长与患者年龄关系的研究发现，应用喹诺酮类药物的老年人更易出现QT间期延长的情况。这可能是由于老年患者随着年龄的增长，身体各系统机能减退，肌体对药物的代谢、排泄功能也随之减退，药物暴露浓度和时间延长，从而导致老年人服用喹诺酮类药物产生心脏ADR的概率比年轻人高。

此外，研究发现，纳入的病例中，多数合并高血压、糖尿病、肾功能不全等基础疾病，36%的患者合并冠心病、房颤等心血管疾病。由此推测，合并心血管疾病的患者应用喹诺酮类药物更易引发心脏毒性。

因此，合并心血管疾病的老年女性患者选择喹诺酮类药物需谨慎，必要时需要监测QT间期。

续表1

表2 喹诺酮类抗菌药引发QT间期延长的时间及转归情况

续表2

3.3不同喹诺酮类抗菌药引发QT间期延长的差异 QT间期延长及诱发TdP是喹诺酮类药物的心脏不良反应，因其化学结构不同，出现QT间期延长及TdP的概率不同，有些甚至相差几十倍。截止至2003年，美国FDA收到的个案报道[1]，诱发TdP的氟喹诺酮类按发生率依次为司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等。

本次纳入的病例共涉及8种喹诺酮类药物，主要应用的有：莫西沙星(16例)、环丙沙星(15例)、左氧氟沙星(8例)和加替沙星(7例)。其引发QT间期延长的发生率分别为：32%、30%、16%和14%，且都在不同程度上诱发了TdP，诱发TdP的概率从大至小为：环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星。此结果与之前FDA的结果略有差异，可能与之前统计缺乏莫西沙星相关数据，司帕沙星和格帕沙星因诱发TdP概率较高而被迫撤市等有关，但两个结果都显示不同种喹诺酮类药物引发QT间期延长及诱发TdP的概率存在差异。

3.4喹诺酮类药物引起QT间期延长与发生TdP的关系 QT间期是反映心室肌动作电位去极化和复极化全过程的时间指标，常用校正的QT间期(corrected QT interval,QTc)表示。QT间期延长可导致心律失常，严重者可诱发TdP，甚至可能导致死亡。目前我国QTc异常延长的标准暂时采用的是美国心脏协会/美国心脏病学学会推荐的标准，即推荐QTc正常值男性为470 ms，女性为480 ms；且不管是男性还是女性，QTc值>500 ms均为明显异常[44]。

纳入的病例有36份含用药前后QTc数据，用药前平均QTc为435 ms，用药后为573 ms，根据评定标准属于存在QT间期明显异常的情况。QT间期平均延长138 ms，且有64%的患者发生TdP。有研究显示[46]，QT间期每增加10 ms，TdP的发生风险增加5%～7%，与本次病例统计所得结果吻合。

3.5喹诺酮类药物心脏不良反应的防治 在应用喹诺酮类药物之前，应先询问患者的药物过敏史及病史，有严重心血管疾病、高龄、电解质紊乱或肝肾功能不全的患者应谨慎选择。先天性QT间期延长的患者应避免使用喹诺酮类药物。应用喹诺酮类药物时，剂量不宜过大，应缓慢滴注，避免与可延长QT间期或引起心动过缓的药物联合应用[47]。此外，在服用喹诺酮类药物期间要注意监测电解质，及时纠正电解质的紊乱[9]。

喹诺酮类药物致QT间期延长及诱发TdP的不良反应与患者年龄、性别及合并疾病等因素有关，选用该类药物前，临床医生和药师应充分评估患者的风险与获益。使用过程中还应加强对该类药物的用药监护，避免严重不良反应发生，保障患者的用药安全。