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西他沙星在幽门螺杆菌根除治疗中的应用进展*

2021-11-30许慧梅杨一蕃程龙马雪妮张德奎

医药导报 2021年8期
关键词:沙星诺拉氧氟沙星

许慧梅,杨一蕃,程龙,马雪妮,张德奎

(兰州大学第二医院消化科,兰州 730030)

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)感染率在全球范围内约达50%,与消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌及胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生、进展密切相关,甚至与一些胃肠外疾病,如特发性血小板减少性紫癜、不明原因的缺铁性贫血等有关[1]。Maastricht V/Florence共识[2]及我国第五次Hp处理共识[3]均推荐Hp根除对象可扩展至无症状患者。近年来Hp根除率下降,主要原因是Hp对常用抗菌药物的耐药率增加,尤其是克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星,初次治疗失败后可能继发耐药,补救方案中应尽量避免抗菌药物的重复使用,所以补救方案可选择的抗菌药物范围较小。喹诺酮类抗菌药物如左氧氟沙星常用于Hp补救方案中,但因其在呼吸系统及泌尿系等感染中也广泛应用,导致耐药性逐渐增高,使补救方案的疗效不甚满意[3],亟需发现耐药率低、Hp根除率高的新药。日本第一制药三共株式会社研发的第四代喹诺酮类新药西他沙星不仅抗菌谱更广,抗菌活性强,耐药率低,且对存在gyrA突变导致左氧氟沙星耐药的部分Hp菌株也有根除效果[4-6]。日本多项随机对照研究[7-8]显示西他沙星联合阿莫西林、PPI或沃诺拉赞作为Hp的三线补救方案,根除率可>80%,不良反应少见,推荐其作为Hp感染的补救方案。笔者在本文就西他沙星的作用特点及在Hp根除治疗中的应用进展做一综述。

1 西他沙星的作用特点和耐药现状

西他沙星的药用形式为一水合物,口服片剂和颗粒剂于2008年在日本获批上市,商品名为Gracevit[5],临床主要用于呼吸道感染、尿道炎、妇科炎症、扁桃体炎、中耳炎及牙源性感染等急、慢性感染疾病。西他沙星抗菌谱广,对多种革兰阳性及阴性菌、肺炎支原体、衣原体都具有抗菌活性,甚至对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及多重耐药菌有作用。体外抗菌活性研究显示,西他沙星较其他喹诺酮抗菌药物如左氧氟沙星、环丙沙星及莫西沙星,最小抑菌浓度(minimal inhibitory concentration,MIC)最低,抗菌活性更强[9]。对Hp菌株的体外敏感性实验提示,西他沙星的MIC90≤0.008 mg·L-1,比环丙沙星和莫西沙星低128倍以上,是目前抗Hp活性最强的喹诺酮类药[10]。此外,大部分抗菌药物包括西他沙星和阿莫西林均为pH值依赖性抗菌药物,2012年来自日本的研究[6]表明西他沙星在pH值5.5时抗菌活性显著低于pH值7.0,因此,西他沙星和强效的胃酸抑制剂联合使用可明显提高抗菌活性,建议使用沃诺拉赞强效抑酸药或适当增加常用的PPIs制剂的剂量或服药频次[11-12]。

西他沙星的作用机制与其他喹诺酮类药物类似,主要通过抑制细菌的DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的活性阻碍DNA的复制,转录和重组从而实现抗菌作用,DNA促旋酶由gyrA和gyrB两对亚基组成,任一基因出现突变均可引起喹诺酮类的耐药,而拓扑异构酶Ⅳ的两对亚单位为ParC和ParE。大部分喹诺酮类抗菌药物的主要靶位为DNA促旋酶,拓扑异构酶Ⅳ作为次要靶位,对抗菌药物敏感性稍弱,而西他沙星对上述两种酶的抑制作用显著强于同类药物,并且对两靶位有更加均衡的作用。因此,西他沙星在治疗过程中不易产生耐药,并对发生gyrA基因突变导致耐药的病原菌也有一定的抗菌作用[13-15]。

在我国健康受试者中进行的西他沙星药物效应动力学和药物代谢动力学研究数据[16]显示,单剂口服不同剂量西他沙星(50,100,200 mg),吸收迅速,组织分布广泛,血药浓度达峰时间分别为0.92,1.42,1.21 h,主要经肾脏排泄,清除半衰期为6~8 h,约48 h内西他沙星原型药物累积尿排出率分别为(70.0±11.3)%,(69.0±9.2)%和(61.4±15.7)%,耐受性良好。连续10 d多剂给药(100 mg,bid),第1天和第10天给药后48 h内平均累积尿排出率分别为67.64%和99.11%,连续10 d给药无明显的蓄积效应,患者耐受性和安全性良好。预期西他沙星100 mg,bid的给药方式对肺部和尿路感染常见病原菌具有较高的药动学和药效学,可达到良好的临床和微生物疗效。西他沙星在日本健康受试者的体内清除半衰期为4~5 h,稍短于中国,而尿累积排泄率无明显差异。总体来说,中国和日本受试者的西他沙星药动学和安全性相似[17]。西他沙星最常见的不良反应为腹泻等胃肠道反应及肝酶升高等实验室检测异常,发生率约10%,停药后可消失[18]。

西他沙星的耐药率普遍较低,来自多米尼加共和国的一项研究[19]成功分离并培养63株Hp菌株,药敏试验提示纳入菌株均对西他沙星敏感,而左氧氟沙星耐药者达23例,加雷沙星耐药率为34.9%,西他沙星和左氧氟沙星的耐药无明显相关性,且左氧氟沙星和加雷沙星对发生gyrA和gyrB突变菌株的MIC值显著增加,而西他沙星仍处于相同的水平。因此建议在左氧氟沙星耐药率高的地区,西他沙星可作为根除Hp有效的替代抗菌药物。这与日本的两项研究[4,20]得出一致的结论,西他沙星可以根除部分gyrA突变的菌株,比左氧氟沙星和加雷沙星有更强的抗菌活性,同样的观点得到来自尼泊尔和孟加拉国的研究证实,西他沙星敏感菌株分别占95.2% 和98.2%[21]。印尼地区也分析106例Hp菌株对包括西他沙星在内的5种备选抗菌药物的耐药性,结果显示西他沙星对所有菌株敏感,并能根除对左氧氟沙星耐药的Hp菌株,研究推荐含西他沙星的方案适用于克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐药率高的地区[22]。

2 西他沙星在Hp根除治疗中的研究进展

在日本,Hp感染的一线根治方案为PPI联合克拉霉素、阿莫西林,二线方案为PPI联合甲硝唑、阿莫西林,仍有部分Hp患者根治失败,含氟喹诺酮类抗菌药物的方案是最常用的三线补救方案[23-24]。因西他沙星的耐药率低于其他喹诺酮类抗菌药物,且对发生gyrA突变的Hp菌株也有作用,逐渐被广泛应用,西他沙星联合阿莫西林、PPI或沃诺拉赞疗效佳,安全性好,有作为Hp补救方案的应用前景。

2.1西他沙星、阿莫西林联合传统的PPI MORI等[25]纳入38例经一线和二线治疗失败的Hp感染患者,给予10 d西他沙星三联方案(西他沙星100 mg,bid+阿莫西林500 mg,qid+艾司奥美拉唑20 mg,bid),治疗前分别检测西他沙星、阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素的MIC和gyrA基因的突变情况,结果表明总的Hp根除率为81.6%(31/38),而未发生gyrA突变的患者根除率显著高于gyrA突变阳性的患者[94.7%(18/19)和68.4%(13/19)],与2009—2011年和2012—2013年[26-27]进行的含西他沙星补救方案的研究结果比较,Hp的根除率无明显差异,2009—2015年间Hp对抗菌药物的耐药率也无明显变化。纳入此3项研究的Meta分析显示,gyrA突变位点D91与N87比较,Hp根除失败率明显降低,D91位点突变的Hp根除率为83.3%~86.4%,而N87位点突变的根除率为61.5%~64.0%。因此,gyrA突变情况可作为西他沙星三联方案根除Hp成功的重要预测因素,若未发生gyrA突变,则推荐西他沙星三联方案作为三线补救方案,而单纯发生D91位点突变的患者,10 d含西他沙星的三联方案可考虑作为备选,但N87突变或与D91双重位点突变的患者,则不建议使用该方案进行补救治疗。

MORI等[26]在2012—2013年的研究将患者随机分成两组,分别给予艾司奥美拉唑(20 mg,bid)+西他沙星(100 mg,bid) +阿莫西林(500 mg,qid)或甲硝唑(250 mg,bid)三线方案治疗10 d,并检测了gyrA突变情况,结果显示两组中不存在gyrA突变的患者均成功根除Hp,存在gyrA突变的患者中,两种方案也达到约70%的根除率,与前述研究[25]的结果一致。研究还表明西他沙星的MIC值与Hp的gyrA突变状态有关。此外,MATSUZAKI等[27]报道基于西他沙星的三联方案(西他沙星100 mg,bid+阿莫西林500 mg,qid+雷贝拉唑10 mg,qid,疗程7 d)作为三线补救方案,PP分析Hp根除率可达到83.6%,ITT分析为78.2%,gyrA突变阴性的患者根除率达90%,gyrA突变阳性的Hp根除率分别为74.4% (PP分析) 和68.1% (ITT分析),治疗过程中未出现严重不良反应。HIRATA等[6]报道100株Hp分离株中西他沙星的MICs均≤1 μg·mL-1,疗程7 d的西他沙星联合阿莫西林、雷贝拉唑的三线补救方案根除率(PP分析)可达到80%。

2013年MURAKAMI等[7]开展一项多中心的随机对照实验旨在建立标准的Hp三线方案,研究纳入Hp患者204例,随机分配3种三线补救方案:LA组(兰索拉唑30 mg,qid+阿莫西林500 mg,qid,疗程2周);LAL组(兰索拉唑30 mg,bid +阿莫西林750 mg,bid +左氧氟沙星300 mg,bid,疗程1周);LAS 组(兰索拉唑30 mg,bid +阿莫西林 750 mg,bid +西他沙星100 mg,bid,疗程1周),结果显示LAS 组的Hp根除率(70.0%)显著高于LA组(54.3%,P<0.05)和LAL组(43.1%,P<0.001),且3组患者依从性均>90%,主要不良反应为腹泻或软便,无患者因不能耐受治疗而终止实验。该研究通过药敏实验检测Hp对常用抗菌药物的耐药率,结果提示西他沙星耐药率最低,仅为7.7%,而左氧氟沙星高达57.0%,阿莫西林为8.2%。另有研究[11]回顾性分析了西他沙星(100 mg,bid)联合大剂量雷贝拉唑(10 mg,qid)的二联疗法,Hp根除率高达95.1%[95%CI(88.0,98.7)%],对左氧氟沙星敏感的菌株根除率为97.2%[95%CI(85.4,99.9)%],耐药菌株的根除率达93.5%[95%CI(82.1,98.6)%]。

西他沙星、阿莫西林联合PPI有望作为有效且安全的标准三线治疗方案,此外,有研究表明西他沙星与甲硝唑联合治疗的效果值得肯定,日本一项研究[28]纳入180例Hp阳性的患者,不区分患者的抗Hp病史,给予疗程7 d的西他沙星(100 mg,bid)联合甲硝唑(250 mg,bid)、雷贝拉唑(10 mg,qid)方案,总体Hp根除率高达92.2%(166/180),其中初治患者根除率达到100%(45/45),略高于二线治疗的根除率(92.7%,38/41)和三线治疗的根除率(88.3%,83/94)。2014年日本FURUTA等[29]研究报道西他沙星(100 mg,bid)联合阿莫西林(500 mg,qid)或甲硝唑(250 mg,bid)的Hp根除率差异无统计学意义,甚至可以达到90%。对于青霉素过敏的患者,疗程10 d的西他沙星联合甲硝唑三联疗法安全有效,不良反应轻微可耐受[30]。但是,该方案不推荐用于西他沙星和甲硝唑双重耐药的患者,报道显示根除率仅为40%[31]。而且,近年来我国甲硝唑的耐药率较高,故不建议西他沙星联合甲硝唑的治疗方案,可选择其他耐药率低的替代抗菌药物,但需大量临床试验证实其有效性和安全性。

2.2西他沙星与不同胃酸抑制剂联合应用的疗效比较 西他沙星为pH依赖性抗菌药物,在酸性环境中抗菌活性低,因此需联合使用胃酸分泌抑制剂提高胃内pH值,目前常用的PPIs制剂受宿主CYP2C19基因多态性的影响,导致根除效果存在个体差异。而2014年日本上市的富马酸沃诺拉赞是K+竞争性酸阻滞剂,其作用不受CYP2C19基因多态性的影响,起效迅速,给药第一天即可达到最大抑酸效果,作用可持续24 h,在酸中稳定,可迅速提升胃内pH值,有望成为解决当前酸相关疾病治疗问题的新药[12,32-33]。近年来日本也开展了多项相关的临床研究,结果提示西他沙星联合阿莫西林、沃诺拉赞的Hp根除率可>90%。

SUE等[34]研究了疗程7 d的西他沙星+甲硝唑+沃诺拉赞作为二线补救方案,结果显示Hp根除率达到88.2%[95%CI(63.6,98.5)%,ITT和PP分析],该方案对青霉素过敏患者的疗效高,依从性好。另一项研究[35]显示,西他沙星(100 mg,bid)联合阿莫西林(500 mg,qid)、沃诺拉赞(20 mg,bid)作为Hp根治的三线方案,高达87.5%[95%CI(73.1,95.8)%,n=40]的根除率,且根除效果不受CYP3A4,CYP3A5 以及CYP2C19基因型的影响。2019年SUE等[8]将纳入的研究对象(n=63)随机分配,给予西他沙星(100 mg,bid)、阿莫西林(750 mg,bid)联合沃诺拉赞(20 mg,bid)或常规剂量PPI作为三线补救方案,疗效7 d,结果显示沃诺拉赞组Hp根除率分别为75.8%[95%CI(57.7,88.9)%,ITT分析]和 83.3%[95%CI(65.3,94.4)%,PP分析],而传统PPI组根除率较低,ITT分析为53.3%[95%CI(34.3,71.7)%],PP分析为57.1%[95%CI(37.2,75.5)%],常见不良反应为腹泻、腹胀、烧心、呃逆等,两组间不良反应无明显差异。SAITO等[36]回顾性地分析了西他沙星、阿莫西林联合沃诺拉赞或PPI制剂用于一线、二线失败后的治疗,疗程7 d,研究结果表明,西他沙星联合沃诺拉赞组根除率达到93%,显著高于西他沙星联合艾司奥美拉唑组疗效(ITT分析54.2%,P<0.001;PP分析56.5%,P<0.001)。该研究还指出,沃诺拉赞组疗效不受患者年龄的影响,而PPI组在65岁以上人群中根除率较高,考虑可能与老年人胃黏膜萎缩程度逐渐加重、胃酸分泌不足相关。因此,西他沙星与抑酸作用较强的沃诺拉赞联合抗Hp效果更好。

3 结束语

西他沙星作为广谱的新型喹诺酮类药,比同类抗菌药物的抗菌活性强,可得数据提示总体耐药率低,且对发生gyrA突变的Hp菌株也有根除作用,不良反应少,目前仅在日本和泰国实施临床治疗[22]。我国和日本健康受试者对西他沙星的药动学特征相似,因此,西他沙星联合其他抗菌药物及胃酸分泌抑制剂有望成为Hp补救方案得到推广使用。目前关于西他沙星联合其他抗菌药物的临床研究极少,而且已发表的研究对象大部分来自于日本人群,不同国家、地区人群的耐药分布及个体之间均存在差异,基于西他沙星的Hp根除方案的疗效和安全性,以及疗程是否需要延长至10 d或14 d,还需要不同地区进行大样本、多中心的临床试验深入探讨,进一步证实其在Hp根除治疗中的价值。

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