系统性红斑狼疮的“早期诊断”与“达标治疗”

杨旭燕

杨旭燕，浙江大学医学院附属第二医院风湿免疫科副主任、主任医师，博士。浙江省医学会风湿病学分会副主任委员；浙江省医学会变态反应学分会副主任委员；浙江省医师协会风湿病学分会副会长；浙江省医师协会内科学分会常务委员；中国医师协会风湿病学会骨质疏松学组委员；海峡两岸医药卫生交流协会风湿病专家委员会常务委员；海峡两岸医药卫生交流协会风湿病专家委员会（浙江分会）候任主任委员。曾先后到美国南加州大学、宾夕法尼亚大学作访问学者。多年来从事自身免疫性疾病的临床和基础研究，主要的研究方向为系统性红斑狼疮的免疫学发病机制。主持了国家自然科学基金、浙江省自然基金、浙江省科技计划等多项科研项目。在J Rheumatol、Autoimmun Rev、lupusJ Clin Immunol等国际期刊发表论文多篇。主编《临床免疫学进展》一书。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种主要累及育龄女性的慢性、多器官受累的常见自身免疫性疾病。在过去40年中，SLE患病率上升了2～3倍。我国SLE患病率约70/10万，女性113/10万，已经成为我国人群高发自身免疫性疾病。尽管在过去的几十年里，SLE患者的预后有明显改善，但是发病率和死亡率仍然很高，而疾病得不到及时诊治和长期处于活动状态是主要的原因[1-2]，因此，强调疾病早期诊断、早期治疗和维持疾病持续缓解，对患者的预后至关重要。本文对最新SLE分类标准及治疗目标作一述评。

1 早期诊断

SLE临床表现复杂多样，多数呈隐匿起病，开始表现为关节炎、皮疹、隐匿性肾炎等轻型症状，后逐渐出现多系统受累的重症狼疮，甚至为狼疮危象[3-4]。从首发症状出现到疾病得到诊断大约需要半年至4年不等的时间，特别在早期可与其他模拟疾病有许多相似的临床表现，容易导致误诊和漏诊，如果患者在病程中出现：（1）符合SLE诊断标准的临床症状出现；（2）非感染性发热；（3）白细胞减少，溶血性贫血，低补体血症；（4）多种自身抗体存在；（5）抗双链 DNA（ds-DNA）阳性；（6）抗心磷脂抗体（ACL）阳性；（7）临床表现和自身抗体逐渐增多等，需要密切随访，高度怀疑SLE诊断[5-6]。

为了提高SLE诊断的敏感性和特异性，对SLE分类标准国际经历几次修订，从1982年美国风湿病学会（ACR）SLE分类标准到1997年ACR的SLE分类标准修订，大大提高了我们对SLE的诊断率，但这些分类标准仍存在不足之处：一方面对SLE早期诊断的敏感性并不是最佳，另一方面因为SLE的异质性，症状从轻微到严重的多种器官受累不等，这些分类标准并不能真正反映疾病严重性。因此，自从2014年开始，ACR和欧洲风湿病联盟（EULAR）指定由12名成员组成的指导委员会进行SLE新分类标准制定，其目的是通过制定加权计分系统能更全面整体评价SLE病情，并更有利于SLE疾病早期的诊断。2017年ACR发布了SLE新分类标准[7]，包含临床和免疫方面评价：（1）临床领域及标准：①发热：定义：体温室＞38.3℃，排除其它因素，权重2分。②皮肤表现：a：口腔溃疡，权重2分；b：非瘢痕性脱发，权重2分；c：亚急性皮肤狼疮或盘状狼疮，权重4分；d：急性皮肤狼疮，权重6分。③关节表现：≥2个关节滑膜炎或≥2个关节压痛和晨僵≥30min，权重6分。④神经系统表现：a：谵妄，权重2分；b：精神症状，权重3分；c：癫痫，权重6分。⑤浆膜炎：a：胸腔积液或心包积液，权重5分；b：急性心包炎，权重6分。⑥血液系统表现：a：白细胞降低，权重3分;b：血小板降低，权重4分；c：自身免疫性溶血，权重4分。⑦肾脏表现：a：蛋白尿＞0.5g/24h；b：肾穿刺病理符合Ⅱ型或Ⅴ型狼疮肾炎，权重8分；c：肾穿刺病理符合Ⅲ型或Ⅳ型狼疮肾炎，权重10分。（2）免疫学领域及标准：①抗磷脂抗体：抗心磷脂抗体IgG＞40GPL、抗β2GP1 IgG＞40单位或狼疮抗凝物阳性，权重2分。②补体：a：低C3或低C4，权重2分；b：低C3和低C4，权重4分。③高度特异性抗体：a：抗ds-DNA抗体阳性，权重6分；b：抗Smith抗体阳性，权重6分。

该分类标准中，强调抗核抗体（ANA）滴度≥80（Hep-2细胞免疫荧光法）作为必备条件，对7个临床和3个免疫学领域中的每个领域标准进行分层、权重，总分达到≥10分可以诊断SLE。

2 达标治疗（T2T）

疾病的活动是SLE患者高发病率和死亡率主要原因之一，治疗疾病的激素和免疫抑制剂长期使用又可以引起新的器官损伤，因此，SLE本身疾病持续高度活动和药物相关毒性两者均可造成机体不可避免的损害[3-4]。优化现有的治疗方法达到疾病长期稳定是SLE治疗的目标，为此提出了 SLE 达标治疗（Treat to target，T2T）[8]，T2T推荐有以下几点。

2.1 疾病活动指数 根据SLE活动指数（SLE Disease Activity Index，SLEDAI），临床上有三种类型：慢性活动型（Chronic active disease，CAD）、复发-缓解型（Relapsing-remitting disease，RRD）和临床静止型（Clinical quiescent disease，CQD）[3-4，9-10]。持续的疾病活动和复发，使得高剂量糖皮质激素治疗，将导致机体损害越大、预后越差；由于临床静止型目前没有明确定义在评价疾病活动和预后时出现结果很大差异[9-10]。T2T推荐：低水平的疾病活动或缓解作为SLE的主要治疗目标。

2.2 机体损害和生活质量指数 采用SLICC-ACR损害指数[11]，存在的损害将有可能进一步加重并且增加发病率和死亡率的风险[12-13]。T2T推荐：强制控制与损害发展相关的因素，临床中常规检测经过验证的损害指标，SLE的治疗应以优化患者的HRQoL为目标，寻找与抑郁、疼痛和疲劳等相关因素。

2.3 治疗策略 糖皮质激素是与长期不良的后果有关，对机体损害累积有重大影响。然而，很少有数据表明有一个安全的糖皮质激素剂量和控制疾病活动低糖皮质激素维持剂量[15]。T2T推荐：糖皮质激素剂量减少和有可能撤掉是SLE治疗目标。数据证实，抗疟疾药对控制疾病活动、预防疾病复发、减少损害累积和降低死亡率均有益。T2T推荐：抗疟疾药可用于治疗所有SLE患者。

2.4 低疾病活动度和缓解定义 （1）低疾病活动度：指SLE疾病活动度评分（SLEDAI-2K）≤4分、排除SLEDAI评分中任何主要器官、溶血性贫血和胃肠道受累；没有发生新的疾病活动；医生全面评估（PGA）≤1（0-3）；相当强的松剂量每天≤7.5mg，没有使用的毒性免疫抑制剂。该定义包含了疾病活动和治疗的领域。（2）缓解：指SLEDAI为0分；PGA＜0.5分，仅服用抗疟疾药物。

总之，T2T建议将以下列为SLE的重要治疗目标：控制疾病活动，使其趋于缓解或降低疾病活动和防止复发；减少损害的累积；糖皮质激素治疗的最小化；评估和治疗的并发症；保持良好的生活质量。