血行播散性肺结核并发真菌感染致继发血小板减少一例

李伟 王勇 张翠薇

血行播散性肺结核多因结核分枝杆菌一次或反复多次沿血液循环播散至肺部，引起肺部弥漫性病变，属结核病中危重性疾病，多由原发性肺结核发展而来，也可由其他结核干酪样病灶破溃到血液引起。多起病较急，可致多器官功能受损，预后极差。血行播散性肺结核并发真菌感染为破损呼吸道黏膜上皮组织下行感染所致[1]，当继发血小板减少时，常提示弥漫性血管内凝血和多器官衰竭的风险大大增高，预示着存在严重的细菌或病毒感染[2]，需结合多项指标，进行综合诊断。现分析1例血行播散性肺结核患者并发真菌感染继发血小板减少的临床诊治过程，为临床医师对此类患者的诊治提供新的思路。

临床资料

患者，女，45岁，既往1年前行左膝关节滑膜炎手术。因“发热、咳嗽、咳痰1个月，加重5 d”于2016年11月9日就诊于黑龙江省传染病防治院。患者于2016年10月初无明显诱因出现发热(最高达40.0 ℃)，咳嗽，咳白色泡沫样痰，厌食、乏力、消瘦，体质量下降约10 kg。自行服用消炎、止咳、退热等药物后上述症状未见好转。患者5 d前，上述症状加重，伴呼吸困难、胸闷、气短，咳少许鲜红血痰，以“肺炎”入住当地医院，给予青霉素类、炎琥宁等药物治疗3 d后症状未见好转，血氧饱和度为60%～70%，伴有高热、呼吸困难、胸闷，气短等症状。次日转诊至当地综合医院以“肺炎”收治入院；给予亚胺培南、溴己新等药物治疗1 d后症状仍未见缓解，11月9日行痰抗酸杆菌涂片镜检，结果为“+”，考虑为肺结核，于当日由120急救车转诊至我院就诊，门诊以“血行播散性肺结核、左膝关节滑膜炎术后、咯血”收住入院。患者既往无结核病及家族血液系统疾病史，以及相关疾病症状。

一、入院后体格检查

体温36.0 ℃，脉搏128次/min，呼吸频率21次/min，血压 90/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。患者意识清醒，体质虚弱，面色苍白，持续高流量吸氧，口唇发绀，颈静脉充盈，端坐位呼吸，全身浅表淋巴结未触及肿大；全身皮肤巩膜无黄染，四肢散在大小不等的红色斑片，压之不褪色；浅表淋巴结未触及明显肿大；颈软、无抵抗、颈静脉无怒张；双肺呼吸音减弱，双肺可闻及干、湿性啰音，偶有哮鸣音，心率128次/min，律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音；腹部柔软，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未扪及，移动性浊音阴性；双下肢水肿，病理征阴性，左膝关节支具固定致左下肢活动障碍。

二、实验室相关检查

1.血气分析(2016-11-10)：酸碱度(pH)7.50(参考值7.35～7.45)；二氧化碳分压(PCO2)：36.95 mm Hg[参考值35～45 mm Hg(4.65～5.98 kPa)]；氧分压(PO2)：46.48 mm Hg [参考值80～100 mm Hg(0.64～13.3 kPa)]；动脉血氧饱和度(SaO2)：0.87(参考值0.91～0.99)；实际碳酸氢根(AB)：29.55 mmol/L(参考值22～27 mmol/L)；标准碳酸氢根(SB)：29.82 mmol/L(参考值22～27 mmol/L)。

2.结核病相关检查(2016-11-11)：痰抗酸杆菌涂片镜检(2016-11-09，外院)：“+”；痰结核分枝杆菌耐药基因芯片法检测及菌种鉴定：对利福平、异烟肼、链霉素、乙胺丁醇均敏感，结核分枝杆菌阳性；血结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)检查阳性；特异性A抗原[早期分泌靶抗原6(ESAT-6)] 2 斑点形成细胞(spots forming cells，SFCs)/2.5×105外周血单核细胞(PBMC)，特异性B抗原[培养分泌蛋白(CFP-10)]>50 SFCs/2.5×105PBMC(参考值均为<6 SFCs/2.5×105PBMC)；血清结核分枝杆菌抗体三项检测：38 kDa抗体(相对分子质量38 000抗体)阴性、脂阿拉伯甘露聚(LAM)抗体阳性。

3.其他细菌检查：痰一般细菌培养鉴定(2016-11-14)：白假丝酵母菌“++++”。便常规(2016-11-10)：镜检可见真菌。

4.其他血液检查：(1)血常规：白细胞(WBC)计数5.42×109/L；白细胞分类：中性粒细胞0.91，淋巴细胞0.08；红细胞(RBC)计数3.0×1012/L；血红蛋白(Hb)78 g/L；血小板(ALT)3×109/L，血小板压积(PCT)0.00%(参考范围0.11%～0.23%)。(2)心血管生物学标志物：脑钠肽(NBP)4046 ng/L[正常参考值(0～125) ng/L)。(3)凝血功能检查：D-二聚体定量 297 μg/L[正常参考值(0～243) μg/L]，余指标正常。(4)生化检查：白蛋白19.7 g/L[参考范围(35.0～55.0) g/L]，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 75 U/L[正常参考值(0～40) U/L]，谷氨酰转肽酶(GGT) 117 U/L(正常参考值0-60 U/L)，尿素氮(BUN)6.8 mmol/L[(正常参考值(2.30～7.20) mmol/L)]，C-反应蛋白(CRP)：155 mg/L[(正常参考值(0.00～5.00) mg/L)]；超敏C反应蛋白(hsCRP) 240 mg/L(正常参考值≤8 mg/L)；降钙素原(PCT)49.44 μg/L[(正常参考值(0～0.5) μg/L)]。

三、胸部CT检查

胸部CT扫描(2016-11-10)：显示双侧胸廓对称，纵隔居中，双肺实质内见密度均匀、边界清晰的粟粒样阴影。部分病灶融合成斑片状影，边界较清，密度欠均匀，右侧胸腔及心缘见液体密度影，肺门影不大，纵隔内见明显增大淋巴结(图1，2)。

四、诊断及治疗

综合以上临床表现及实验室检测、CT扫描结果，初步诊断为：急性血行播散性肺结核，双肺涂(阳)，结核分枝杆菌核酸检测(阳)初治，贫血，血小板减少，肺部感染，低蛋白血症，心功能不全，左膝关节滑膜炎术后。

治疗给予抗结核(异烟肼0.3 g、乙胺丁醇0.75 g、吡嗪酰胺1.5 g，均1次/d，口服；利福霉素0.5 g、阿米卡星0.4 g，均1次/d，静脉滴注)、保肝(水飞蓟宾葡甲胺0.2 g/次，3次/d，口服)、抗凝血(咖啡酸0.3 g/次、云南白药0.5 g/次，均3次/d，口服)、抗感染(左氧氟沙星0.4 g，1次/d，静脉滴注)、抗真菌(氟康唑0.2 g，1次/d，静脉滴注)治疗；同时给予患者补充白蛋白、保护胃黏膜治疗，呋塞米静脉滴注减轻心脏负荷，硝普钠、多巴胺合用纠正心力衰竭，每日输注血小板2 IU治疗量进行对症治疗，输血小板前静脉滴注地塞米松10 mg以预防输液反应。

治疗第2天时，患者饱餐后突然出现呼吸困难、心悸、胸闷、气短、腹胀等症状。体格检查示：端坐位呼吸，颈静脉怒张，肝颈静脉回流征阳性，心率 117次/min，律齐，未闻及病理性杂音，腹膨隆，双下肢水肿。急查心电图：窦性心动过速，广泛T波低平，ST-T缺血性改变，诊断心力衰竭。立即给予去乙酰毛花苷0.2 mg临时静脉滴注以减慢心率，30 min 后患者呼吸困难症状逐渐缓解。血常规复查(2016-11-12)： WBC 5.72×109/L；白细胞分类：中性粒细胞0.83，淋巴细胞0.12；RBC 3.13×1012/L； Hb 81 g/L； PLT 18×109/L；PCT 0.00%。继续给予输血小板2 IU治疗量对症治疗，地塞米松10 mg输血小板前静脉滴注预防输液反应。

治疗6 d后复查血常规(2016-11-18)：WBC 5.94×109/L；白细胞分类：中性粒细胞0.78； RBC 4.35×1012/L；Hb 117 g/L；PLT 80×109/L；PCT 0.06%。生化复查(2016-11-18)：白蛋白 40.7 g/L，GGT 233 U/L，hsCRP 6.93 mg/L。患者无呼吸困难、胸闷、气短、心悸、咯血症状。皮肤出血点、瘀斑逐渐消失。根据检查结果停止使用水飞蓟宾葡甲胺，改为双环醇(50 mg/次，3次/d，口服)以加强护肝治疗。胸部CT复查：双侧胸廓对称，纵隔居中，双肺内见斑片状影、淡片状影及条索状影，边界不清，密度不均匀，双肺部分支气管扩张，肺门影不大，纵隔内见增大淋巴结。右侧胸膜粘连。心包见液体密度影(图3)。与11月10日CT扫描图像相比，粟粒影完全吸收，肺部炎症明显吸收。

抗结核药物治疗1个月时，患者出现膝关节肿胀加重，膝关节CT扫描复查：左膝关节骨破坏伴关节周围脓肿，考虑为膝关节结核可能性大(图4)。请我院骨科会诊：建议肺部好转后，择期手术，其性质有待病理结果。治疗第35天时，患者剧咳后出现胸闷、胸痛、气短等症状，胸部CT复查(图5)：发现自发性气胸，立即给予胸腔闭式引流术，患者症状逐渐好转至气胸完全消失。补充诊断：左膝关节结核可能性大，右侧自发性气胸。患者经积极治疗后一般状态明显好转，但活动后仍出现轻度胸闷、气短、咳嗽等症状，膝关节活动受限。血常规复查(2017-02-26)：WBC 6.45×109/L；白细胞分类：中性粒细胞0.59；RBC 3.63×1012/L；Hb 107 g/L；PLT 300×109/L；PCT 0.16%。患者肺部病灶明显好转(图6)。因患者经济困难，无法承受手术费用，于2017年2月 26日暂出院保守治疗，目前仍跟踪随访，患者膝关节肿胀较住院时有所好转，但未回院复查。

讨 论

血行播散性肺结核多起病急剧，与结核分枝杆菌侵入肺内数量、次数及自身免疫系统等因素有关[3]；早期发生于肺间质，以肺泡间隔增厚、小叶间隔、脏层胸膜及血管支气管束周围出现增殖性结节和渗出坏死性粟粒样结节为主，边界清晰，大小均匀，弥漫性分布。真菌感染属条件致病菌，这种条件致病菌，多与长期应用抗生素，包括头孢三代、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类，以及糖皮质激素有关[4]。血行播散性肺结核患者由于细胞免疫功能降低、广泛应用抗生素等因素导致自身免疫系统障碍，容易并发真菌感染[5]。一项关于186例肺结核患者继发真菌感染的研究表明，长期应用糖皮质激素、抗感染药物及并发糖尿病患者组显著高于单一肺结核非真菌感染组，差异有统计学意义，进一步说明肺结核并发真菌感染与应用抗生素、糖皮质激素有关[6]。回顾分析此例患者发病原因，考虑与膝关节滑膜炎手术后机体免疫功能降低，结核分枝杆菌经血行播散至肺部；以及术后膝关节反复肿胀，长期应用抗生素，菌群失调，继发真菌感染有关。患者抗结核治疗1个月时，膝关节肿胀加重，考虑与关节腔脓液量有关，提示抗结核药物治疗时体内结核分枝杆菌不能被迅速有效抑制；同时也不能排除患者手术时，是否存在膝关节结核的可能性。

血行播散性肺结核继发真菌感染病因与机体防御功能降低、高龄及长期多种抗生素滥用有关。两病并发感染可造成气道高反应性刺激及支气管内膜细胞损伤，引起感染菌沿口腔下行到支气管黏膜，从而累及肺组织[1，5]。真菌感染继发血小板减少，考虑与大量应用抗生素后继发混合菌感染、造成肺毛细血管受损有关[2]。张利群和阿尔泰[7]报告1例急性粟粒性肺结核并发血小板减少性紫癜患者，认为其发病与结核分枝杆菌侵入血管壁及骨髓，使其通透性增加，从而抑制血小板生成有关。

以往血行播散性肺结核患者，影像学检查呈现“三均匀”改变[8]，本例患者影像学检查显示的结节影并非均匀一致，呈不均质磨玻璃样大片状改变，其内可见细小结节影。笔者考虑与同时并发真菌感染，造成影像学改变不典型有关。本例患者3次胸部CT检查示双肺散在不均质磨玻璃样大片影及细小结节影明显吸收，考虑与急性期肺部并发细菌及真菌感染有关，但经对症治疗后病灶吸收也较快。

黄麦玲等[9]的研究显示，33例老年急性血行播散性肺结核患者中仅7例涂阳(占21%)、4例罗氏培养阳性(占12%)，提示血行播散性肺结核涂阳及培阳率均较低。可能与病变侵犯肺间质，与支气管不能完全相通有关[7]。本例患者痰结核分枝杆菌检测均为阳性，笔者考虑与结核病灶相互融合，结核分枝杆菌侵犯肺泡，沿支气管管道排出有关。

血行播散性肺结核致贫血、血小板降低，临床上并不少见，但血小板计数达个位数的情况实属罕见，其发病机制考虑与结核分枝杆菌经血行播散至骨髓内并快速大量繁殖，并由于炎性反应减少了WBC及Hb的生成，血管壁通透性增强，血管壁损伤，应激状态时促使PLT生成减少[10]。本例患者血常规检查WBC、PLT均明显减少，需行骨髓穿刺术进一步定性；但因患者精神状态极差，无法行此项检查，但也不能完全排除骨髓性病变导致造血功能障碍。考虑患者及家族既往无血液系统疾病史，且患者既往也无相关疾病症状，经科内讨论及查阅相关文献，认为其WBC、PLT明显减少为应激反应性多器官功能受损，造成贫血、低蛋白血症等，与血行播散性肺结核并发真菌感染有关。

凝血因子中D-二聚体是判断血栓形成和栓塞的特异性指标，而本例患者D-二聚体数值升高，考虑存在血栓形成。急性血行播散性肺结核并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)可造成急性肺水肿、肺动脉高压、心力衰竭等多脏器功能损伤。本例患者治疗第2天出现心功能不全，分析与发生急性肺水肿导致多器官功能不全有关。因患者PLT异常降低，给予糖皮质激素地塞米松10 mg静脉滴注，可以有效抑制炎症反应，减轻患者肺水肿；硝普钠与去乙酰毛花苷对症应用，可减轻心脏负荷，使患者病情得以控制。另外，相关资料统计，认为D-二聚体>1.6 mg/L可大大提高对ARDS的诊断性，特异性较强[11]。而ARDS诊断需结合多项指标，回顾分析本例患者，实验室检查存在多指标异常，不能完全排除血行播散性肺结核并发ARDS导致应激性血小板减少的可能。

血行播散性肺结核患者并发自发性气胸，与肺边缘的粟粒性病灶侵及肺间质、肺泡，造成充血水肿、肺体积增大，病灶破溃入胸腔有关。本例患者发病前曾有剧咳，促使胸膜下形成局限性气肿，并肺大疱形成，弹性下降，导致肺大疱破裂[12]。但未发现相关研究证明血行播散性肺结核并发气胸与真菌感染有关，有待进一步进行探讨。

以往急性血行播散性肺结核的治疗，建议短期采用大剂量糖皮质激素冲击，强化抗结核药物治疗，以及营养支持和免疫增强剂等对症治疗，能有效控制病情进展。据文献报道，应用糖皮质激素可以明显提高疗效，使患者转危为安[13]。而本例患者治疗期间，均未给予大剂量糖皮质激素行冲击治疗，笔者认为重症结核病并发真菌感染继发血小板减少，导致多器官功能不全者采用糖皮质激素治疗应权衡利弊，采取个体化治疗措施。

血行播散性肺结核并发真菌感染继发血小板减少时，应早诊断、早治疗，可减少患者发生并发症，降低患者死亡率。