不同抗凝方案在ICU重症急性胰腺炎患者持续性静脉-静脉血液滤过中的应用效果对比研究*

林文利

陕西省商洛市中心医院中心ICU(商洛726000)

持续性静脉-静脉血液滤过(Continuols veno-renous，CVVH) 是一种可长时间连续进行治疗的肾替代疗法，广泛应用于肾衰竭、中毒及重症急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)等重症监护室急需接受抢救治疗的患者[1]。然该项治疗的顺利实施需依赖于高效的抗凝方案，尤其对于存在高危出血或活动性出血危险的危重症患者。若抗凝剂选择失误，将会诱发或加重出血，甚至威胁到患者生命安全。本研究就局部枸橼酸、局部阿加曲班及局部肝素钠3种抗凝方案在ICU中SAP患者血液滤过中的有效性及安全性进行对比研究，现将结果报告如下。

资料与方法

1 一般资料 选择2012年6月至2017年6月入住本院ICU的SAP患者117，均符合《中国急性胰腺炎诊治指南》中SAP的有关诊断标准[2]，且经胰腺CT确诊存在不同程度胰腺组织水肿坏死。采用随机信封抽签将其均分为3组，其中A组39例(男23例，女16例)，年龄42～76岁，平均(57.736.82)岁；酒精性SAP14例，胆源性SAP19例，暴饮暴食4例，其它原因2例。B组39例(男21例，女18例)，年龄40～75岁，平均(57.486.91)岁；酒精性SAP16例，胆源性SAP17例，暴饮暴食5例，其它原因1例。C组39例(男23例，女16例)，年龄41～77岁，平均(57.556.93)岁；酒精性SAP15例，胆源性SAP19例，暴饮暴食4例，其它原因1例。患者均符合纳入标准：心肝功能正常者；无凝血功能障碍者。也符合排除标准：妊娠期者；存在药物过敏史者，不愿参与此研究者。三组患者性别、年龄及病因方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 治疗方法

2.1 血液滤过方案:三组患者均通过在股静脉部位留置单针头的双腔导管而建立血管通路，而进行CVVH治疗。所用滤器均为一次性，依据具体情况将血流量设定为150～200 ml/min，同时依据患者病情将置换液的流动速度设定在2000～4000 ml/h，维持8～12 h。在使用滤器和血路器之前，应用肝素盐水对其进行充分的预冲、浸泡。本研究中患者均使用日本TR-8000东丽血滤机、德国费森尤斯F6型血滤器进行治疗。

2.2 抗凝方案：A组接受局部肝素进行抗凝处理：开始血滤治疗时，从患者动脉端输入肝素钠注射液(国药准字H32026497)，剂量首次为0.5～1 mg/kg，追加时为0.05～0.1 mg/(kg·h)；与此同时根据1 mg鱼精蛋白(国药准字H31020515)中和100 U肝素的标准，在静脉端输入鱼精蛋白中和肝素。B组接受局部阿加曲班(国药准字H20050918)实施抗凝处理：10 mg阿加曲班加入10 ml生理盐水中进行稀释后动脉推注，首剂量为40～100 μg/(kg·h)，追加时为0.2～1 μg/(kg·min)，治疗结束前0.5 h时停止输注。治疗开始后进行常规凝血检查，确定活化部分凝血活酶时间(APTT)是否在50～100 s范围内，一次来调节阿加曲班输注速率。C组使用枸橼酸钠进行局部抗凝处理：由动脉端输入枸橼酸钠溶液(国药准字H20045612)，其浓度为4.0 mmol/L，输注速率为180 ml/h，同时从静脉端以5.5 mmol/h的速率泵入10%的葡萄糖酸钙(国药准字H10910036)溶液。开始CVVH之前及开始后每隔2～4 h测量患者动脉血气及血清钙含量，从而及时调整枸橼酸钠和葡萄糖酸钙输入剂量及流速。

3 观察指标 ①依据三组患者急性生理及慢性健康(APACHE Ⅱ)评分将其分为0～19、20 ～29、 30 ～ 39 和≥40分小组，统计各小组患者抗凝剂剂量；②治疗前及治疗8 h、24 h后对三组患者血小板(PLT)进行计数，并计算其下降幅度；③检测治疗前、治疗后2 h、6 h、9 h、治疗结束前1 h及治疗结束1 h时三组部分凝血活酶时间(APTT)。④ 治疗前后分别检测三组肾功能[血肌酐(Scr)、谷草转氨酶(AST)]及血清炎症因子水平[肿瘤坏死因子-(TNF-)、白介素-6(IL-6)]。

结果

1 三组抗凝剂用量间相关性 见表1。A组和B组APACHE Ⅱ评分与抗凝剂用量间呈明显负相关，即随着APACHE Ⅱ评分越高则抗凝剂用量逐渐较少，而两组中APACHE Ⅱ评分30～39分和40～59分患者所用抗凝剂剂量均明显少于30分以下患者，差异具有统计学意义(P<0.05)；而C组APACHE Ⅱ评分与抗凝剂用量间无相关性，不同评分患者间所用抗凝剂剂量间无统计学差异(P>0.05)。

表1 三组患者APACHE Ⅱ评分者在治疗过程中所用抗凝剂量间比较[μg/(kg·min)]

注：与0～19分相比，*P<0.05；与20～29分相比，#P<0.05

2 三组患者PLT下降情况对比 见表2。本研究中三组在24 h观察期内均有患者PLT数量出现不同程度下降，其中A组35例，B组27例，C组21例。而随着治疗时间延长，三组患者中PLT下降10%～30%者人数均明显减少；且在治疗开始8 h内，C组患者中PLT下降10%～30%人数及24 h内PLT下降30%～50%人数均明显少于A组和B组，差异均具有统计学意义(P<0.05)；此外，甚至在A组中出现1例在治疗24 h内PLT下降了50%以上。

表2 三组患者治疗不同时期内PLT下降情况对比[例(%)]

注：三组患者相比，*P<0.05

3 三组患者APTT变化情况对比 见表3。治疗前，三组APTT间差异无统计学意义(P>0.05)；治疗1 h至治疗结束前1 h APTT均明显延长，均达到良好的抗凝治疗效果，且不同治疗时间点三组APTT延长时间差异均具有统计学意义(P<0.01)。C组治疗结束后1 h时APTT即可基本恢复到治疗前水平(P>0.05)，B组APTT仍略高约治疗前(P>0.05)，而A组仍明显高于治疗前(P<0.05)，三组间差异具有统计学意义(P<0.05)。

表3 三组患者治疗前后不同时间点APTT变化情况比较(s)

注：与治疗前相比，*P<0.05；与A组相比，#P<0.05；与B组相比，△P<0.05

4 肾功能及血清炎症因子水平变化情况 见表4。治疗前，三组肾功能指标及血清炎症因子水平间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，三组肾功能指标Scr分泌明显增加，AST活性明显降低，炎症因子TNF-及IL-6水平明显下降，而B组、C组上述肾功能指标及炎症因子水平均明显优于A组， C组明显优于B组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

表4 三组患者治疗前后肾功能及血清炎症因子水平变化情况

注：与治疗前比较，*P<0.05；与A组比较，#P<0.05；与B组比较，△P<0.05

讨论

SAP属于急性胰腺炎(AP)的特殊类型，是具有病情凶险复杂、并发症多、病死率高等临床特征的危重症。目前关于SAP发病机制，国内外存在多种学说[3]，其中研究最多、易被接受的主要为细胞因子学说。该学说认为细胞因子在SAP引发的全身性炎症反应中发挥至关重要的作用。SAP患者中炎症性细胞因子相互作用，可诱发血管渗漏及多脏器功能障碍等疾病发生。SAP体内病变的胰腺组织属于炎症性刺激物，可通过激活巨噬细胞，加速炎症介质合成及分泌，使得机体免疫功能及细胞因子网络发生紊乱；后者通过“扳机效应”，引发机体出现全身炎症反应综合征(SIRS)。

我国对于SAP的治疗主要采用手术及非手术双重方式，同时可兼顾个体化综合治疗。当前研究发现，在SAP发病早期采用手术治疗对于病情控制效果欠佳，分析原因可能为常规手术治疗难以迅速改善患者炎症症状，从而在炎症刺激下，诱发患者出现多器官功能衰竭[4]。CVVH是临床中广泛应用的血液净化方式，具有滤过效率高，对机体微环境影响小等优势，可通过迅速降低SAP患者体内血胰酶含量，缓解其对机体组织器官的损伤；并且该方式可清除机体内小分子物质及部分炎症因子，从而有效阻断机体内炎症的连锁反应，降低SIRS发生率，进而预防多器官功能障碍综合征的发生，降低病死率。合理的抗凝剂种类及剂量是确保良好抗凝效果，预防出血风险，保证CVVH顺利进行的关键因素[5]。

本研究结果发现，A组和B组APACHE Ⅱ评分与抗凝剂用量间呈明显负相关，而两组组中APACHE Ⅱ评分30～39分和40～59分患者所用抗凝剂剂量均明显少于30分以下患者；而C组患者APACHE Ⅱ评分与抗凝剂用量间无相关性，提示，APACHE Ⅱ评分可用于指导肝素及阿加曲班在ICU重症SAP患者中的应用剂量，以期获得更好的治疗效果，该结果与以往文献报道相吻合[6]。三组在24 h观察期内均有患者PLT数量出现不同程度下降，其中A组35例，B组27例，C组21例。而随着治疗时间延长，三组患者中PLT下降10%～30%者人数均明显减少，表明，CVVH治疗过程中，三种抗凝剂均对PLT产生不同程度影响，从而导致患者出现凝血功能障碍。在治疗开始8 h内，C组患者中PLT下降10%～30%人数及24 h内PLT下降30%～50%人数均明显少于A组和B组；甚至在A组中出现1例在治疗24 h内PLT下降了50%以上，提示，肝素在可明显提高PLT减少症的发病率，相对于普通肝素及阿加曲班，枸橼酸对PLT影响较小，具有更高的安全性。治疗1 h至治疗结束前1h APTT均明显延长，均达到良好的抗凝治疗效果，且不同治疗时间点三组APTT延长时间间差异均具有统计学意义。C组治疗结束后1 h时APTT即可基本恢复到治疗前水平，B组APTT仍略高约治疗前，而A组仍明显高于治疗前，三组间差异具有统计学意义。提示，因阿加曲班可与已成型的凝血块结合，在血液净化中可起到稳定的抗凝功效，这与该研究结果相似[7]；因枸橼酸具有抗钙离子功效，因此其对对凝血途径影响相对更小。治疗后，三组肾功能指标Scr分泌明显增加，AST活性明显降低，炎症因子TNF-及IL-6水平明显下降，而B组、C组上述肾功能指标及炎症因子水平均明显优于A组， C组明显优于B组。提示，三种抗凝机制在SAP患者实施CVVH治疗过程中均可明显改善患者肾功能、清除炎症介质，控制病情进展，预防患者肾脏进一步损伤。

肝素可通过增强AT-Ⅲ活性，从而发挥抗凝功效。研究表明，该类抗凝剂可通过抑制内毒素引发的促炎因子合成分泌，降低粘附因子表达，从而下调炎症介质的产生等途径，发挥抗炎作用[8]。阿加曲班是一种能与凝血酶发生可逆性结合的凝血酶抑制剂。凝血酶具有促进白细胞趋化功效，可通过促进炎症黏度分子P/E-选择素表达等途径，参与机体炎症反应；或者通过与PLT表明受体结合，促进血小板活化。阿加曲班对凝血酶具有高效抑制作用，因而可通过抑制了其介导的上述反应，发挥良好的抗炎及改善血管内皮的功效[9]。枸橼酸是通过与血液中Ca2+螯合，降低血液中Ca2+浓度，抑制凝血酶原转化为凝血酶，及通过抑制机体补提激活途径，改善生物膜相容性，从而达到抗凝效果的理想型体外循环抗凝剂。余姚凤等研究指出，枸橼酸可通过降低血液中Ca2+浓度，是膜介导的炎症反应下调表达，通过降低炎症细胞因子分泌量，缓解机体全身炎症反应[10]。

综上所述，ASP患者在进行CVVH治疗过程中，应用局部枸橼酸抗凝技术可更好的改善肾功能、抑制炎症反应，获得更好的抗凝效果，为理想的抗凝技术。