维生素B1注射剂治疗Wernicke脑病的用法现状*

刘维海， 周粉峰， 于圆圆，陈永波

1.陕西中医药大学附属医院(咸阳712000);2.陕西省宝鸡市中医医院药剂科(721000)

维生素B1注射液适用于维生素B1缺乏所致的脚气病或Wernicke脑病的治疗,亦可用于维生素B1缺乏引起的周围神经炎、消化不良等的辅助治疗。Wernicke脑病是硫胺缺乏所致的严重的中枢神经系统疾病，治疗需要补充维生素B1，而采用静脉还是肌内等给药途径是我们临床医护和药学人员需要考虑的问题。

维生素B1注射剂因为其分子结构和制剂厂家等因素的影响，临床使用适应特别注意其使用方法。说明书用法用量注明肌内注射；不良反应提示大剂量肌内注射时，需注意过敏反应，表现为吞咽困难，皮肤瘙痒，面、唇、眼睑浮肿，喘鸣等；注意事项提到注射时偶见过敏反应，个别可发生过敏性休克，故除急需补充的情况外，很少采用注射，且应注射前，用其10倍稀释液0.1 ml作皮试，以防止过敏反应，不宜静注。而临床应用的另一维生素B1注射剂型为甲硫氨酸维生素B1，常还有维生素B1成分4～10 mg，说明书中可以用于静脉注射，每次5～10 ml，每日1次；不良反应描述静注时偶有恶心、头痛；注意事项也提示对维B1过敏的患者禁用。从两种注射剂说明书来看，维生素B1的确有过敏反应，用前须做0皮试，而且单纯的维生素B1注射剂没有静脉注射的给药提示，不宜静注，而甲硫氨酸维B1注射剂有静脉注射的给药途径，同时也需注意其过敏反应。由于以上的一些因素，我们如何在治疗Wernicke脑病时使用维生素B1注射液，既能达到及时治疗的目的，又能避免一些不良反应的发生和超说明书用药的问题，值得我们深入的探讨。

1 维生素B1注射液治疗Wernicke脑病用法现状

1.1 维生素B1静注治疗Wernicke文献报道 维生素B1又名硫胺素，外文文献对其治疗Wernicke都有治疗方法的描述，IV(静脉注射)500 mg，每日3次，用药3～5 d，再用药3～5 d，按250 mgIV/d[1]。韦尼克脑病(WE)是医学上的急症，有外文文献系统回顾近15年来发表的有关硫胺素防治Wernicke的文献，也是证明需要硫胺素静脉注射来治疗Wernicke脑病[2]。甚至有外文文献[3]建议高危患者至少5 d静脉注射(IV)硫胺素。来自中国药物滥用防治杂志[4]的一篇文献通过对外文文献的综合分析认为，静脉注射维生素 B1是安全、简便、有效的治疗方法。对每一个被怀疑有酒精依赖或滥用的患者出现急性意识改变或戒断症状时，均应首先给予至少静脉注射维生素，且剂量要充足。所以以此来看外文文献都是用硫胺素(维生素B1)静脉注射治疗Wernicke。中文文献我们查找了2014年以来的有4篇[5-8]关wienicke脑病的治疗是有静脉注射的描述，但对其不良反应没有描述。4篇中文文献中有两篇为临床病例的回顾性分析，见表1。

表1 静脉给药两篇文献治疗情况汇总

1.2 维生素B1静注治疗Wernicke指南建议 是不是维生素B1适合静脉注射，查阅相关参考书籍。针对于Wernicke脑病治疗，查阅《临床用药速查手册》[9]，书中引用《2010欧洲神经科学联合会(EFNS)指南》推荐Wernicke脑病用法为：200～600 mg/d，经肠外途径给予，静脉输注优于肌内注射。且《实用内科学》也说可以肌内、静脉、口服途径。因为早先国内有静脉使用维B1引起死亡的报道，后来其实也有肌注导致过敏性休克甚至死亡的报道，故说明书未提及静脉给药。而国内又无相关的治疗指南和用药规范，所以这些问题和治疗安全性值得我们考虑。

1.3 维生素B1肌注治疗Wernicke文献报道 Wernicke脑病的相关临床研究文献很多，Wernicke脑病的致病因素很多，有酗酒、急性胰腺炎、长期禁食妊娠剧吐、血液透析、腹部术后或一些药物等一些导致机体维生素B1摄入量减少或消耗量增加，诊断明确后，治疗上以先期给与肌内注射的最多8篇[10-17]，而且剂量较大，一般在3 d后减少剂量并降阶梯为肌内或口服给药，也有使用肌注或静脉注射的描述4篇[18-21]。

1.3.1 肌内给药途径文献分析:在这些文献中临床诊断为Wernicke脑病，包括有酒精性的和非酒精性的，其中酒精性的报道有32例，而且是长期大量饮酒，有的达每天400g，有的长达40年，有的伴有胃炎甚至脑梗死，还有非酒精的病例46例，包括胆囊炎、胆结石、急性胰腺炎、慢性肠炎腹泻、胃多发性溃疡、妊娠呕吐、消化道肿瘤术后等因素导致的不能进食和吸收不好的结果。治疗上在明确诊断后立即给予大剂量的维生素B1注射液肌内注射，剂量平均为200 mg每天，分两次给药，还要根据病情的变化和程度，剂量甚至为400 mg/d，分两次给药，或者是每次100 mg，3次/d；1～2周后减量或改为口服给药治疗，在以上用药同时给予其他的对症治疗。如果病情发现及时，诊断准确，用药及时大多数病例会明显好转，Wernicke脑病的症状基本消失，头颅MRI异常的信号影较前明显降低，好转出院；还有一部分因为病情的进展以及治疗的不及时，会导致Wernicke脑病症状不能完全恢复，而遗留不同的神经系统后遗症，表现为头晕、记忆力减退、神志冷漠等神经功能缺失症状，尤其对一些病情较重、患者为老年人基础疾病较多和明确诊断的延迟等因素导致的治疗不及时，更容易错失治疗时机。所以总的来说，对于Wernicke脑病要早发现、早行MRI诊断，及时给予肠胃肠外使用大剂量的维生素B1注射液，通常为肌内注射给药途径，，而且对一些怀疑为Wernicke脑病的患者也应该给予维生素B1治疗，不支持口服给药预防。

1.3.2 肌注或静脉注射给药途径的文献分析:有肌内或静脉给药建议的文献中临床诊断为Wernicke脑病，也包括有酒精性的和非酒精性的，其中酒精性的报道有12例，有的达每天600 g，时间也很长出现慢性酒精中毒者，还有非酒精的病例23例，包括消化道肿瘤术后、急性胰腺炎、慢性胃炎反复呕吐、妊娠呕吐，和其他因素导致的长期呕吐者。治疗上在明确诊断后立即给予大剂量的维生素B1注射液，剂量多为300 mg/d，每天甚至达到500 mg，给药途径有肌内或静脉，治疗3 d后可以改为肌内注射，剂量也逐渐减量。治疗一段时间后，患者症状逐渐消明显好转，，脑MRI海马区、海马旁、第三脑室等部位的异常信号影像表现较前好转。治疗总结认为对于Wernicke脑病早期积极补充维生素B1能够有效避免疾病的发展，能使患者取得较佳的预后，降低后遗症和病死率。具体如何给药不太明确。

1.3.3 肌内加口服(鼻饲)给药:有2篇[22-23]文献报道了本方法给药。两篇文献共13例诊断为Wernicke脑病，其中因疾病导致的进食困难引起的维生素B1缺乏症最多，还用因为呕吐导致和长期饮酒导致的，有5例通过肌注加口服给药，除自己放弃治疗外，大多患者改善症状较明显。

通过是不是可以采用静脉注射甲硫氨酸维生素B1，同时给予维生素B1肌肉注射分别来达到一定的剂量来解决超说明书用药的问题，而又保证了患者Wernicke脑病的治疗需要剂量。

2 维生素B1注射液不良反应文献报道

查找近3年文献[24-26]对维生素B1的不良反应的描述或报道，报道很少。其中2012年一篇中国学术会议交流文章报道维生素B1维生素B1致严重过敏反应1例，患者因子宫下段剖宫产术+双侧输卵管结扎术，肌注维生素B1，剂量不详，引起了严重的不良反应，2003和2004年的两篇报道也都不是Wernicke脑病而应用维生素B1，治疗方案中有肌注和口服维生素B1，认为都是多次用VitB1引起，这些反应不管严重还是一般，分析认为除与药物致敏原引起超敏反应有关外, 可能与药物剂量效应有关，原因可能是组成硫胺的结构之一噻唑环不稳定，注射后，可能裂解释放出噻唑或其他物质，成为致敏原，也可能是药物制剂中的杂质等有关。这些都说明维生素B1由于其分子中的结构和容易分解成的结构或代谢物与机体自身的蛋白质结合时, 获得抗原性，而使机体发生过敏反应，甚至反应较快而且激烈，需要临床注意，尤其静注大剂量的维生素B1时更应该加强监护，做好急救准备。

3 结 论

从以往的文献报道和专业的指南和参考书籍，维生素B1注射液虽然不是临床常用的治疗药物，但对一些疾病或其他因素导致的患者维生素B1缺乏，尤其Wernicke脑病的治疗中需要大剂量维生素B1，并且需及时给药，使机体获得维生素B1的负荷剂量，从而对疾病的治疗和预后都有一定的意义，而且我们知道《新编药物学》、《中国药典临床用药须知》、药物参考书等专业书籍也对其使用有一定的限制，“其容易发生过敏性休克，故除急需补充的情况外很少采用注射”，对其使用时需做过敏试验等要求，药品说明书也未提到大剂量和静脉注射的用法，相关的治疗指南国内也没有。所以如何在临床使用维生素B1注射液治疗Wernicke脑病，值得我们探讨。

静脉输注维生素B1注射液属于超说明书用药，所以针对这个问题，应该报告医院药事委员会讨论，并提出解决方案，而且临床使用必须权衡利弊，充分评估获益与风险，且使用过程中医护人员应严密监测，避免不良反应发生，及时发现及时处理。

用前都必须作维生素B1的皮试，以避免用于对维生素B1过敏的患者。并根据药物反应与剂量的相关性，建议使用较大剂量时给与密切关注患者病情变化和药物反应，比如严重不良反应过敏休克的发生。还有我们在方法上可以给予多种给药途径的药剂相结合的策略，避免超说明书的方法和用量，例如可选用说明书用法中有静脉给药途径的甲磺酸维生素B1注射液，同时给予说明书中能肌注途径给药的维生素B1注射液或口服维生素B1片，使维生素B1的剂量能达到有效剂量，这样可以解决一些剂量和超说明书的使用范围的问题。

Wernicke脑病患者典型症状为眼球运动障碍、共济失调、意识状态改变等“三联征”，应注意与患者过敏反应发生时的神经系统表现相鉴别，头晕、乏力、眼花、神志淡漠或烦躁不安，严重者意识障碍、抽搐、昏迷、大小便失禁等过敏反应的相似症状。过敏反应是机体对抗原或半抗原所激发的一系列反应，表现的初期可能难于辨别，但是更应该及时判别和诊断，及时抢救。

Wernicke脑病的针对治疗药物维生素B1有注射液、片剂两种剂型，而且临床注射剂有维生素B1注射液和甲磺酸维生素B1注射液，而且说明书用法不同，前者有肌注的给药途径，后者不但可以肌注而且也可以静脉给药，但是由于其结构的原因，维生素B1分子结构中含有噻唑环不稳定，容易被氧化和受热破坏，还原性物质还能使维生素B1失活，用前皮试，应该注意过敏反应的发生，单独使用，以免与其他药物引起配伍禁忌。