艾拉莫德治疗干燥综合征疗效及机制研究*

张 静，沈斯瑶

西安市第五医院(西安 710082)

原发性干燥综合征是一种慢性自身免疫性疾病，好发于女性，且患者多集中于20～50岁年龄层[1]。据报道[2]，本病的人群发病率约0.3%～0.8%，患者临床表现为口干、口臭、眼干、唾液腺肿大等，目前原发性干燥综合征的常规治疗以免疫抑制剂联合糖皮质激素为主，但效果并不理想[3]。艾拉莫德是新型类风湿性药物，有利于减少淋巴细胞浸润，可通过对免疫指标的改善抑制免疫球蛋白G的产生，但目前，艾拉莫德片的临床适应证中，并不包括原发性干燥综合征，多用于类风湿关节炎的治疗[4]，有关艾拉莫德片治疗原发性干燥综合征的有效性、安全性及可能机制的研究均较为缺乏。本文以2016年7月至2018年7月收治的原发性干燥综合征患者86例展开分析，观察艾拉莫德治疗干燥综合征的疗效及其可能机制，现报告如下。

对象与方法

1 研究对象 本研究为前瞻性研究，获医院伦理委员会批准。病例收集时间为2016年7月至2018年7月，共入选原发性干燥综合征患者86例。按随机数字表法分为治疗组与对照组，各43例。治疗组男11例、女32例；年龄26～63岁，平均(40.35±9.41)岁；病程1～4年，平均(2.31±0.61)年；首发症状：眼干20例、口干16例、腰痛7例。对照组男14例、女29例；年龄24～61岁，平均(41.03±10.01)岁；病程1～3年，平均(2.20±0.52)年；首发症状：眼干17例、口干18例、腰痛8例。两组性别、年龄、病程、首发症状的差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

纳入标准：①符合《干燥综合征诊断及治疗指南》[5]中诊断标准；②干燥综合征患者报告指数(EULAR sjogren's syndrome patients reported index，ESSPRI)>5分；③干燥综合征疾病活动指数(EULAR Sjogren's syndrome disease activity index, ESSDAI)>8分；④丙氨酸氨基转氨酶<1.5倍正常上限，血肌酐处于正常水平；⑤血小板计数≤80×109/L；⑥免疫球蛋白≥16 g/L；⑦Schirmer试验(泪液分泌试验)阳性(<5 mm/5 min)；⑧干燥综合征目前尚不属于艾拉莫德的适应证，故已事先交代治疗风险，患者知情后签订知情同意书。

排除标准：①入组前6个月内应用过免疫抑制剂或糖皮质激素者；②类风湿关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮等其他免疫系统疾病者；③伴严重心脑血管、血液系统疾患者；④曾接受头颈部放射治疗患者；⑤有过抗抑郁及副交感神经兴奋药物应用史者；⑥伴结节病、糖尿病、慢性感染性疾病者；⑦有移植排斥反应者；⑧妊娠与哺乳期女性；⑨对治疗药物过敏者；⑩患消化性溃疡或有消化性溃疡既往史者。

2 治疗方法

2. 1 对照组：采用甲泼尼龙片联合硫酸羟氯喹片(批准文号： 国药准字H19990263，规格：0.1 g×14 )进行治疗,①甲泼尼龙片：口服，8 mg/次，晨起顿服，1次/d；②硫酸羟氯喹片：口服，0.2 g/次，2次/d。连续治疗3个月。

2.2 治疗组：采用甲泼尼龙片(批准文号：国药准字H20020224，规格:4 mg×12片×2板)联合艾拉莫德片(批准文号：国药准字H20110084，规格：25 mg)进行治疗：①甲泼尼龙片：口服，8 mg/次，晨起顿服，1次/d；②艾拉莫德片：口服，25 mg/次，2次/d。连续治疗3个月。

3 观察指标

3.1 血清学指标：分别于两组治疗前与治疗3个月后采集5 ml空腹肘静脉血，用离心机(购自德国HERMLE公司，型号Z206A)在1500 r/min速度下离心30 min，留取上层清液。采用魏氏法测定红细胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate, ESR)；免疫比浊法测定类风湿因子(Rheumatoid factor, RF)水平；速率散射比浊法测定免疫球蛋白G(Immunoglobulin G, IgG)水平，检测试剂盒购自宁波医杰生物科技有限公司。应用全自动血液分析仪测定血小板计数(Blood platelet, PLT)。另采用流式细胞术检测患者外周血的CD19+CD27+B细胞的百分率。

3.2 量表与试验评估：分别于两组治疗前与治疗3个月后进行ESSPRI评分、ESSDAI评分、Schirmeri试验及及唾液流率的测评。①ESSPRI评分[6]：包括干燥症状、疼痛、躯体疲劳、精神疲倦4个项目，每项0～10分，分值越高，干燥程度越严重；②ESSDAI评分[7]：共分为3个等级，0～4分为轻度，5～13分为中度，>14分为重度;③Schirmeri试验[8]：将泪液检测滤纸条(购自天津晶明新技术开发有限公司)置于下睑缘外侧1/3，记录滤纸条的5 min浸润长度。以≤5 mm/5 min为阳性；④唾液流率[9]：采用咀嚼刺激法测定唾液流率。以上测评均由同一位专科医师完成。

3.3 不良反应： 两组治疗过程中定期进行肝肾功能检测并密切留意以及询问患者主诉，记录不良反应发生情况，计算总发生率。

4 疗效判定标准 参照《干燥综合征诊断及治疗指南》[5]中疗效标准，显效：治疗后患者口干、眼干、关节肿痛等症状消失或明显改善，生化指标恢复正常，Schirmer试验值>7 mm/5 min；好转：治疗后患者口干、眼干、关节肿痛等症状得到改善，生化指标恢复有所改善但未达正常范围，Schirmer试验值> 4 mm/5 min；无效：未达以上标准。治疗总有效率=(显效例数+好转例数)/该组总例数×100%。

结果

1 两组治疗前与治疗3个月的血清学指标比较 与治疗前比较，两组治疗3个月的ESR、RF、IgG、CD19+CD27+B细胞百分率均显著降低，PLT则较治疗前显著升高(P<0.05)。治疗组治疗3个月后的ESR、RF、IgG、CD19+CD27+B细胞百分率与同期对照组相比显著更低、PLT则显著更高(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前与治疗3个月的血清学指标比较

2 两组治疗前与治疗3个月的量表与试验评估比较 与治疗前比较，两组治疗3个月的ESSPRI评分、ESSDAI评分均显著降低，Schirmeri试验值与唾液流率则较治疗前显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗3个月后的ESSPRI评分、ESSDAI评分与同期对照组相比明显更低、Schirmeri试验值与唾液流率则明显更高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前与治疗3个月的量表与试验评估比较

3 两组不良反应总发生率的比较 治疗组治疗期间出现4例胃肠道不适、1例皮疹、1例瘙痒，1例白细胞下降，总发生率16.27%(7/43)；对照组出现3例胃肠道不适、2例肝功能异常、1例皮疹，总发生率13.95%(6/43)，差异无统计学意义(χ2=0.091，P=0.763>0.05)。

4 临床疗效的比较 治疗组显效31例、好转8例、无效4例，总有效率90.70%(39/43)；对照组显效25例、好转7例、无效11例，总有效率74.42%(32/43)，差异有统计学意义(χ2=3.957，P<0.05)。

讨论

现代医学认为[10]，多种致病因素作用下，机体内细胞及体液免疫发生异常，致使淋巴细胞浸润腺泡上皮细胞及唾液腺导管，引发腺体纤维化、泪腺与唾液腺病变，是原发性干燥综合征的主要发病机制，免疫在该过程中发挥关键作用，故临床治疗也应从改善免疫机能入手。

本研究治疗组采用艾拉莫德联合甲泼尼龙进行治疗，并以常规甲泼尼龙联合硫酸羟氯喹作为对照，结果显示，治疗组总有效率达90.70%，显著高于对照组74.42%，收效更佳，证实了艾拉莫德在原发性干燥综合征临床治疗中的有效性。

硫酸羟氯喹最早于上世纪九十年代应用于干燥综合征患者，可改善患者口眼干燥、关节痛、肌肉痛等症状，降低免疫球蛋白G水平，增大唾液流率[11]。甲泼尼龙联合硫酸羟氯喹对免疫反应的抑制是非特异性的，且对于干燥综合征的顽固性并发症及血小板计数减少，效果并不满意。另外为了防止不良反应，剂量较小，故通常难以取得理想效果。艾拉莫德是目前类风湿关节炎的重要治疗药物之一，是一种小分子免疫调节剂，含选择性抑制环氧化酶，可抑制前列腺素与缓激肽产生，抑制抗原特异性B细胞增殖，从而减轻淋巴细胞浸润。此外，研究还发现[12]，艾拉莫德可促进成骨细胞增生、抑制滑膜成纤维细胞因子分泌，缓解患者病情，促进ESSPRI评分、ESSDAI评分、免疫球蛋白G、类风湿因子的下降，并提高血小板计数、Schirmeri试验值与唾液流率。

研究称[13]，原发性干燥综合征的病程进展过程中涉及B细胞克隆性增生，且B细胞介导的多种细胞因子在疾病进展中发挥重要作用，降低B细胞活性、抑制免疫球蛋白产生成为减轻脏器损伤、缓解病情进展的关键。已有证据表明[14]，艾拉莫德可通过对B细胞的抑制作用减轻类风湿关节炎患者的免疫反应，使患者受益，但艾拉莫德对原发性干燥综合征患者的治疗作用是否是通过对B细胞的抑制作用则尚无统一认识。本研究中，两组经治疗3个月后的CD19+CD27+B细胞百分率均较治疗前明显降低，同时治疗组的下降幅度更大，故可认为艾拉莫德对原发性干燥综合征的治疗作用也是通过对B细胞的抑制作用实现的，但具体的作用机制及所涉及的相关通路则有待进一步的基础实验进行验证。王雪[15]的研究证实，艾拉莫德可有效抑制B细胞活化，通过抑制B细胞分泌各种细胞因子的方式抑制免疫球蛋白G的产生与腺体浸润，来减小免疫球蛋白合成，减轻高球蛋白血症及其相关的血管炎与脏器损害，与本研究研究基本相符。不良反应观察结果显示，两组的不良反应总发生率分别为16.27%与13.95%，非常接近，说明艾拉莫德联合甲泼尼龙治疗方案的安全性与甲泼尼龙联合硫酸羟氯喹安全性相当，患者可耐受，证实了艾拉莫德在原发性干燥综合征临床治疗中的安全性。

综上所述，艾拉莫德联合甲泼尼龙治疗干燥综合征的疗效优于甲泼尼龙联合硫酸羟氯喹，与艾拉莫德可有效抑制B细胞活化，从而减少免疫球蛋白G分泌、减轻淋巴细胞浸润，为患者病情的缓解创造有利条件有关，具有较高的有效性与安全性，值得推广。