3,3'-（3-氟基苯亚甲基）双（吲哚-2-甲酸甲酯）的合成及其晶体结构

施星浩，周 进，2, 凌 天，张志远，李玉龙，蒋 蕻，孙宏顺

（1.南京科技职业学院，江苏省磁共振靶向显像剂工程实验室,江苏南京210048；2.南京工业大学化学与分子工程学院,江苏南京211816）

吲哚类化合物是构筑具有生物活性的复杂有机分子的重要结构单元[1]。其中双吲哚甲烷类衍生物作为诸多陆地和海洋生物的代谢产物在自然界中广泛存在[2]，并且具有丰富的药理和生物活性，如抗菌[3]、抗炎[4]、抗高血脂[5]、抗焦虑[6]、抗癌[7]等。另外，它们还能有效促进人体内雌性激素的代谢[8]，又是合成一类组织坏死亲和性磁共振靶向对比剂的前体化合物[9]。在分析化学领域，它们还被用作阴离子受体和用于固相萃取[10-11]。

由于双吲哚甲烷类衍生物有着诸多的应用，其合成方法也引起了研究人员的广泛关注[12-13]。在催化剂研究方面，主要涉及的有质子酸类、路易斯酸类、离子液体类以及固载催化剂和配合物催化剂等[14]。本课题组在前期研究中，报道了用CuBr2为催化剂制备双吲哚甲烷类衍生物，并研究了部分化合物的单晶结构数据[15-17]。

本文以吲哚-2-甲酸甲酯和4-氟苯甲醛为原料，利用微波辐射，以CuBr2为催化剂成功合成了3,3'-（3-氟基苯亚甲基）双（吲哚-2-甲酸甲酯）（3），合成路线见图1，产物结构经1H NMR、13C NMR、ESI-MS、FT-IR 和元素分析确证，并对其进行了单晶结构解析。

图1 产物3 的合成路线Fig.1 The synthetic route of compound 3

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WF-4000 型常压微波合成系统（上海屹尧分析仪器有限公司）；XT4A 显微熔点测定仪（控温型）（北京市科仪电光仪器厂）, 温度未校正；ZF7 三用紫外分析仪（巩义市予华仪器有限责任公司）；BRUKER DRX300 型核磁共振仪（德国BRUKER 公司）；FIR-360 红外光谱仪（美国Nicolet 公司）；Mircomass Q-TOF micro 型质谱仪; Vario EL III 元素自动分析仪（美国Elementar 公司）；Bruker Smart Apex ⅡCCD 单晶衍射仪。

所用试剂均为国产分析纯,未经提纯。

1.2 3,3’-（3-氟基苯亚甲基）双（吲哚-2-甲酸甲酯）的合成

在100 mL 单口烧瓶中将0.70 g（4 mmol）吲哚-2-甲酸甲酯溶于30 mL 的无水乙腈中，再加入0.25 g（2 mmol）对氟苯甲醛和0.022 g（0.10 mmol）CuBr2，将单口烧瓶置于微波反应器中，400 W 下反应3 min，TLC（20% 乙酸乙酯-石油醚）检测反应完成。过滤，静置，有晶体析出，再过滤、洗涤、无水乙腈重结晶得白色固体0.86 g，收率95% ，m.p.214.5 ℃～215.7℃；1HNMR （300 MHz,DMSO）δ 11.83 （s,2H）,7.45 （d,J=8.7 Hz,3H）,7.31（dd,J=14.4,7.8 Hz,1H）,7.15 （t,J=7.6 Hz,2H）,7.07（d,J=8.2 Hz,1H）,6.94（d,J=7.7 Hz,1H）,6.82（d,J=10.2 Hz,1H）,6.71（t,J=7.6 Hz,2H）,6.59（d,J=8.3 Hz,2H）, 3.77（s, 6H）;13C NMR（75 MHz, DMSO）δ: 163.7,161.5, 147.1, 147.0, 136.3, 129.9, 129.8, 126.6, 124.7,124.2, 123.8, 123.2, 121.4, 119.6, 115.3, 115.0, 113.0,112.8, 51.4, 38.9; IR （KBr）υ: 3342, 3055, 2949, 1699,1613, 1587, 1537, 1444, 1318, 1251, 1080, 994, 857, 818,743; MS m/z: 456.15, 479.2 （M ＋Na）+；Anal.calcd for C27H21FN2O4: C 71.04, H 4.64, N 6.14; found C 71,14, H 4.60,N 6.11.

2 结果与讨论

2.1 晶体结构测定

将化合物（3）的单晶（0.20 mm×0.20 mm×0.10 mm）置于X-衍射仪上,于20℃用经石墨单色器单色化的Mo Kα 射线（λ=0.603A◦）,以ω/2θ 扫描方式收集衍射数据4 429 个,其中I ＞2σ（I）独立衍射点为4 161个,用于结构分析。晶体结构由直接法解出，以XSCANS程序寻找衍射峰后精确测定出晶胞参数。所有计算结果由SHELXL-97 程序完成,全部非氢原子坐标和各向异性温度因子经全矩阵最小二乘法修正。

2.2 表征

产物（3）的分子结构图、晶胞堆积图和氢键示意图分别见图2～图3,主要键长和键角见表1,氢键键长和键角见表2。晶体结构解析表明:产物（3）属三斜晶系,P-1 空间群,晶胞参数ɑ=9.677 0（19）A◦,b=10.111（2）A◦,c=12.818（3）A◦,β=82.77（3）°,V=1 132.3（5）A◦3,Z=2,F（000）=2 332,μ=0.10 mm-1,R[F2＞2σ（F2）]=0.068,wR（F2）=0.191[I ＞2σ（I）]。

如图2 所示,晶体（3）中两个吲哚环几乎处于垂直状态，其二面角为86.8（5）°，苯环（C2-C7）与两个吲哚环N1/C8-C15 和N2/C18-C25 的二面角分别为84.4（4）°和86.9（3）°，吲哚环上的甲酯基与吲哚环几乎处于平行状态，其二面角分别为10.0（5）° 和9.7（4）°。另如图3 所示,在该晶体结构中存在分子间N—H…O 氢键（见表2）,氢键的存在降低了体系能量,有利于晶体结构稳定。

图2（3）的分子结构图Fig.2 Molecular structure of（3）

图3（3）的晶胞堆积图及氢键示意图Fig.3 Packing diagram and H-bond structure of (3)

表1（3）的部分键长和键角Tab.1 Selected bond lengths and angles of (3)

表2 (3) 的氢键键长和键角Tab.2 Hydrogen bond lengths and bond angles of (3)

3 结论

以吲哚-2-甲酸甲酯和对氟苯甲醛为原料,在微波辐射条件下，以CuBr2为催化剂，成功合成了一种双吲哚甲烷类化合物3,3'-（4-氟基苯基）双（吲哚甲烷-2-甲酸甲酯），并对其进行了单晶结构解析。鉴于双吲哚甲烷类衍生物在新型组织坏死亲和性磁共振靶向对比剂方面的全新应用，有关其在该方面的应用研究正在进行中。