西酞普兰及其相关物质的合成

陈雪珂，郭幸雪，黄 建，徐敏忠，艾 林，李新生

(1.浙江师范大学化学与生命科学学院，浙江金华321004；2.浙江海森药业股份有限公司，浙江金华322104)

抑郁症是一种常见而又容易忽略的精神疾病，由多种因素引发，其物质基础是脑组织中缺乏5- 羟色胺 (5-HT) 等神经递质。目前，5-羟色胺 (5-HT) 再吸收抑制剂类 (SSRIs) 临床应用的主要有氟西汀 (百优解) 、帕罗西汀 (赛乐特) 、舍曲林 (左洛复) 、氟伏沙明 (兰释) 以及氢溴酸西酞普兰 (喜普妙) 。近年来西酞普兰的单一对映体草酸艾司西酞普兰广为重视 (西酞普兰为消旋体药物) 。草酸艾司西酞普兰为西酞普兰右旋异构体的草酸盐，为高度选择性的5-HT 再摄取抑制剂，对去甲肾上腺素和多巴胺再摄取作用微弱，其作用为草酸西酞普兰左旋体作用的100 倍以上，不良反应较氢溴酸西酞普兰更为轻微。随着生活水平的提高，草酸艾司西酞普兰合成工艺的改进，价格的降低，其必将取代氢溴酸西酞普兰的市场地位，因而对其及其相关物质进行合成研究具有重要的意义。

西酞普兰的合成方法主要以5 种不同取代基的苯酞为起始原料，经过多步骤合成，其报道的主要合成路线见图1[1-9]。5-溴苯酞为起始原料是最初合成西酞普兰的方法，但其存在采用易燃的乙醚溶剂以及易燃易爆的LiAlH4还原等问题而不能运用于工业生产；5-氨基苯酞中间体的合成及后续制备工艺复杂，且“三废”污染较严重；羧基是较活泼的基团，因此，5-羧基苯酞进行格氏反应之前须将羧基保护起来，但同时羧基保护和脱保护的操作使得合成工艺的复杂性大大增加；5-羟基苯酞为起始原料的路线中，氰化过程采用贵金属Pd 复合催化剂，NaCN 作为氰化试剂，毒性大，成本高，操作条件苛刻。

在这些路线中，以5-氰基苯酞为起始原料，经过两次格氏反应，酸性条件下环化得到西酞普兰为最简洁的合成工艺。该工艺虽然克服了其他工艺苛刻的反应条件及使用剧毒的化学物质，但是，和其他工艺一样，在双格氏化反应步骤存在收率不高的问题。目前艾司西酞普兰的合成大都通过化学拆分的方法得到，不对称催化合成艾司西酞普兰的报道很少[10]（见图1）。

图1 西酞普兰的主要合成路线

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

WRS-1B 数字熔点仪；Bruker Avance 400 型或600型核磁共振波谱仪 (CDCl3为溶剂，四甲基硅烷为基准物质) 。所用的试剂均为市售化学纯 (CP) 或分析纯 (AR) 。有机反应用薄层硅胶板 (TLC) 跟踪监测。

1.2 西酞普兰的合成

1.2.1对氟溴苯格氏试剂的合成（图2）

图2 对氟溴苯格氏试剂的合成

镁条 (0.3 g, 13 mmol) 、对氟溴苯 (0.53 g, 3 mmol) 和THF (3 mL) 加入反应瓶，加入一粒碘，加热引发反应后，加入余下的对氟溴苯 (1.75 g,10 mmol) 的THF (10 mL) 溶液，搅拌、加热反应30 min，备用。

1.2.2 3-二甲氨基丙基格氏试剂的合成（图3）

图3 3-二甲氨基丙基格氏试剂的合成

镁条 (0.3 g，13 mmol) 、3- 二甲氨基氯丙烷 (0.36 g，3 mmol) 和THF (3 mL) 加入反应瓶，加入一粒碘，加热引发反应后，加入余下的3-二甲氨基氯丙烷 (1.0 g,10 mmol) 的THF (10 mL) 溶液，搅拌、加热反应60 min，备用。

1.2.3一锅法合成西酞普兰双醇（图4）

图4 一锅法合成西酞普兰双醇

5-氰基苯酞 (1.6 g,10 mmol) 和四丁基溴化铵 (1.2 g,3 mmol) 悬浮于10 mL THF，冷冻到-5℃，于-5℃以下加入对氟溴苯格氏试剂，室温反应30 min 后，再次冷却到-5℃，在10℃以下加入3-二甲氨基丙基格氏试剂，室温反应60 min 后，倒入冰水中，用20% 盐酸化到pH=7，减压去THF 后，加入15 mL 甲苯，用氨水碱化至pH=9，分液，水相以5 mL 甲苯提取一次，合并的甲苯相用20% 盐酸酸化到pH=3，酸水相加入10 mL 甲苯，再以氨水碱化到pH=10，分液，水层以10 mL 甲苯提取一次，合并的甲苯相用无水硫酸钠干燥。减压除去甲苯后，柱层析得到西酞普兰二醇，50℃减压得到产品2.8 g，产率81% 。

1.2.4西酞普兰4 的合成（图5）

图5 西酞普兰4 的合成

向50 mL 反应瓶中加入西酞普兰二醇3 (0.34 g,1 mmol) 、甲苯10 mL 和65% H3PO4(1 g, 10 mmol) ，加热至50℃，于50℃反应6 h，反应结束后，降至室温，加入10 mL 水，用氨水调节pH=10，分液，水层用50 mL 甲苯提取两次，合并甲苯层，用10 mL 水洗，合并的甲苯相用无水硫酸钠干燥，减压除去甲苯，得到黄色油状物，柱层析后得到淡黄色产品西酞普兰4 (0.27 g) ，产率83% 。

IR (KBr) : 2 945, 2 228, 1 600, 1 505 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ7.55-7.39 (m, 5H) , 7.01-6.96 (m,2H) , 5.17-5.12 (m, 2H) , 2.20-2.15 (m, 4H) , 2.13 (s,6H) ,1.47-1.44 (m,1H) ,1.33-1.30 (m,1H) .

1.3 西酞普兰酰胺5 及其氮氧化物6 的合成（图6）

西酞普兰4 (0.16 g,0.5 mmol) 、乙醇10 mL 和NaOH (0.5 g, 12.5 mmol) 加入反应瓶，加热回流3 h，反应结束后，降至室温，减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯萃取 (10 mL×3) ，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤后，减压除去溶剂，得到黄色油状物，柱层析后得到淡黄色产品西酞普兰酰胺5 (0.13 g) ，产率77% 。

IR (KBr) : 3 299, 3 161, 2 946, 1 661, 1 504 cm-1;1H NMR (400 MHz,CDCl3) :δ7.75-7.70 (m,2H) ,7.45-7.39 (m, 2H) , 7.03-7.00 (m, 2H) , 6.13 (s, 1H) , 5.85 (s, 1H) ,5.23-5.17 (m,2H) ,2.25-2.16 (m,4H) ,2.15 (s,6H) ,1.51-1.48 (m,1H) ,1.36-1.32 (m,1H) .

图6 西酞普兰酰胺5 及其氮氧化物6 的合成

西酞普兰4 (0.16 g,0.5 mmol) 、乙醇5 mL、30% 的H2O2(0.3 mL) 和NaOH (0.2 g, 5 mmol) 加入反应瓶，加热回流1 h，反应结束后，降至室温，加入亚硫酸钠 (1 g) 搅拌1 h，减压除去溶剂，柱层析后得到淡黄色产品西酞普兰酰胺氮氧化物6 (0.11 g) ，产率61% 。

IR (KBr) : 3 302, 3 171, 3 043, 2 954, 1 666, 1 504 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ7.75-7.70 (m, 2H) ,7.35-7.17 (m, 3H) , 6.91-6.88 (m, 2H) , 5.09-5.00 (m,2H) , 3.23-3.20 (m, 2H) , 3.02 (s, 6H) , 2.12-2.05 (m,2H) , 1.79-1.69 (m,2H) .

1.4 西酞普兰氮氧化物7、去甲基西酞普兰8 和西酞普兰内酯9 的合成（图7）

西酞普兰4 (0.16 g,0.5 mmol) 、5 mL 乙醇和70% 的间氯过氧苯甲酸 (mCPBA,0.4 g) 加入反应瓶，加热回流2 h，反应结束后，将体系降至室温，减压除去溶剂，柱层析后得到淡黄色产品西酞普兰氮氧化物7 (0.1 g) ，产率58% 。

IR (KBr) : 3 018, 2 953, 2 228, 1 600, 1 505 cm-1;1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ7.44-7.30 (m, 1H) , 7.29-7.27 (m,4H) ,6.87-6.84 (m,2H) ,5.07-5.00 (m,2H) ,3.14-3.10 (m, 2H) , 2.98 ( s, 6H) , 2.45-2.20 (m, 2H) , 1.79-1.60 (m,2H) .

西酞普兰4 (0.16 g,0.5 mmol) 和5 mL 1,2-二氯乙烷加入反应瓶中，在冰浴下滴加3 mL 氯甲酸-1-氯乙酯，滴加完毕，升至室温，加热回流2 h，反应结束后，降至室温，减压除去溶剂，残留物溶于5 mL 甲醇，加热至回流2 h，反应结束后，减压除去溶剂，残留物加入5 mL 饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10 min，用乙酸乙酯提取 (15 mL×3) ，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压除去溶剂后进行柱层析，得到淡黄色产品去甲基西酞普兰8 (0.11 g) ，产率71% 。

图7 西酞普兰氮氧化物7、去甲基西酞普兰8 和西酞普兰内酯9 的合成

IR (KBr) : 3 020, 2 955, 2 228, 1 601, 1 504 cm-1；1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ7.57 (d, 1H) , 7.49 (s, 1H) ,7.45-7.40 (m, 3H) , 7.04-7.01 (m, 2H) , 5.23-5.16 (m, 2H) ,2.58-2.56 (m, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.19-2.17 (m, 1H) ,2.16-2.11 (m,1H) ,1.52-1.49 (m,1H) ,1.39-1.35 (m,1H) .

西酞普兰4 (0.16 g,0.5 mmol) 溶于5 mL 丙酮中，在冰浴下加入3 mL 三氧化铬水溶液，自然升到室温反应12 h，反应混合物减压除去丙酮，剩余物加入20 mL 乙酸乙酯，分液，有机相用5 mL 水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压除去溶剂，残留物进行柱层析，得到淡黄色产品西酞普兰内酯9 (0.14 g) ，产率83% 。

IR (KBr) : 2 942, 2 817, 2 233, 1 768, 1 508 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3) :δ8.18 (s,1H) ,7.93 (s,1H) ,7.48 (s,1H) , 7.47 (d, 2H) , 7.06-7.09 (m, 2H) , 2.58-2.63 (m, 1H) ,2.27-2.31 (m, 3H) , 2.17 (s, 6H) , 1.43-1.48 (m, 1H) ,1.28-1.33 (m,1H) .

2 讨论

西酞普兰4 合成的关键步骤是其二醇3 的制备，两次格式反应采用一锅法，在此法中，在反应体系中加入四丁基溴化铵，可以使第一次的格氏反应更彻底，加入四丁基溴化铵后可以大幅度提高二醇的收率（其他条件相同，但不加入四丁基溴化铵，收率仅60% 左右）[3]，该步骤对于产品的收率及纯度至关重要。西酞普兰4 的合成应采用中等强度的磷酸和较温和的温度，而不是使用文献中的强酸和较高温度，可减少叔醇脱水和氰基的水解反应，提高西酞普兰的收率和纯度。

有文献报道西酞普兰酰胺5 的合成中使用H2O2和NaOH 乙醇溶液的反应条件，我们对该方法进行了尝试，其结果不能得到酰胺5，后来的实验证明得到的是西酞普兰酰胺氮氧化物6，去除文献反应条件中的H2O2，仅仅使用NaOH 乙醇溶液，就可以方便地得到酰胺5。由于H2O2直接氧化西酞普兰的叔胺不理想，将H2O2改为间氯过氧苯甲酸，可以顺利得到西酞普兰酰胺氮氧化物7。由于氮氧化物的碱性、水溶性和强极性，必须采用快速柱层析，才可以得到较高的收率，否则由于其与酸性硅胶长时间接触，难以将其洗脱下来而造成收率极低 (文献收率5.6% )[11]。叔胺去甲基可以采用不同的试剂[12]，经过对比不同的文献，发现1,2-二氯乙烷和氯甲酸-1-氯乙醇酯体系比其他去甲基体系可以在温和的条件下高收率得到甲基西酞普兰8。可以采用高价锰或铬盐对苄位碳原子进行氧化，我们采用三氧化铬作为氧化剂，以理想的收率得到了西酞普兰内酯9。

3 结论

以5-氰基苯酞为起始原料，在双格氏化反应体系中加入催化剂四丁基溴化铵，大幅度地提高了合成西酞普兰的关键中间体西酞普兰二醇3 的收率，二醇3 在磷酸作用下环合得到西酞普兰4；西酞普兰在碱的醇溶液中皂化既可以方便得到酰胺5，酰胺5 再经双氧水氧化得到酰胺氮氧化物6；西酞普兰4 用间氯过氧苯甲酸直接氧化得到西酞普兰氮氧化物7，通过改变分离方法，极大地提高了收率；采用温和的氯甲酸-1-氯乙醇酯反应体系与西酞普兰4 反应，方便地得到去甲基西酞普兰8；以三氧化铬为氧化剂，在丙酮溶液中以理想的产率得到了西酞普兰内酯10。由于所合成的化合物是抗抑郁药物西酞普兰及其相关物质，因而具有实在的应用价值。