甲状腺自身抗体的临床意义

邬静 龙健

(重庆医科大学附属第一医院内分泌内科，重庆 400016)

甲状腺自身抗体是自身免疫性甲状腺疾病(Autoimmune thyroid disease，AITD)的重要致病因素，在AITD的诊断、鉴别诊断、治疗随访、预测复发及监测高危人群等方面均具有重要的临床意义。迄今为止，研究发现AITD患者体内存在十多种甲状腺自身抗体，其中抗甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin antibody，TGAb)、促甲状腺素受体抗体(TSH receptor antibody，TRAb)等自身抗体是临床常规检测指标，但临床医师对其认识并不充分。而其他甲状腺自身抗体，我们知之甚少。对甲状腺自身抗体进行综述，将有助于探索AITD的发病机制，深入的理解其发生、发展过程。

1 甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)

1.1 甲状腺过氧化物酶(Thyroid peroxidase，TPO)

甲状腺过氧化物酶(Thyroid peroxidase，TPO)是一种含有血色素辅基的膜结合糖蛋白，也是催化甲状腺激素合成的关键酶，具有特殊的免疫学活性。Freire[1]等认为TPO的免疫优势区(Immunodominant region，IDR)存在于TPO分子的胞外区，是刺激免疫系统生成TPO抗体的有效表位。TPO和TPOAb的免疫反应，是引起AITD患者甲状腺细胞损伤的重要机制。

1.2 甲状腺过氧化物酶抗体(Thyroid peroxidase antibody，TPOAb)

TPOAb是一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体，它通过参与辅助T淋巴细胞(CD4+细胞)的活化、抗体依赖的细胞毒作用(Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(Complement dependent cytotoxicity，CDC)、抑制TPO酶活性等方式导致甲状腺滤泡细胞破坏，是AITD诊断和监测的重要指标。据国外学者报道，TPOAb增高者，甲减年发生率可达2%[2]。同样，对Graves病(Graves＇disease，GD)患者来说，测定TPOAb也有提示预后的价值。由于治疗后发生永久性甲减的可能性更大，所以存在高滴度TPOAb的GD患者不宜行I131或手术治疗。对于正常人群，TPOAb阳性与甲减的发生风险、不孕、妊娠结局、恶性贫血以及一些其他的免疫系统疾病等也有一定相关性[3]。TPOAb以IgG型为主，其免疫学特性的差异导致TPOAb的细胞毒性存在差异，故临床上可见TPOAb抗体阳性的患者其甲状腺功能状态不同。

1.2.1免疫球蛋白(IgG)亚型分布

TPOAb IgG根据重链结构的不同分为4亚型，即IgGl、IgG2、IgG3、IgG4。桥本甲状腺炎(Hashimoto＇s thyroiditis，HT)患者TPOAb主要以IgG1和lgG4为主，具有高滴度IgG2和IgG4亚型的HT患者更易进展为甲减[4]。亚临床甲减的患者IgG1/IgG4比值明显低于临床甲减患者[5]。苑姗姗[6]等人发现GD患者的TPOAb主要以IgG2亚型为主，认为可以通过检测IgG亚型来鉴别GD及GD合并桥本甲状腺炎患者。

1.2.2滴度

一般说来，抗体滴度越高表明免疫性炎症越活跃，组织破坏越严重。HT、GD、正常人血中均可检测到TPOAb抗体，但HT、GD患者TPOAb水平显著高于正常人，说明抗体滴度或水平与抗体致病能力相关[7]。

1.2.3亲合力

自身抗体亲和力的高低与自身免疫性疾病的发生、发展及转归相关。研究发现甲功异常组TPOAb的相对亲和力指数高于甲功正常组[8]。高亲合力抗体与抗原的结合更稳定，更易导致免疫损伤。

1.2.4抗原表位

指抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，抗原借表位与相应抗体或致敏淋巴细胞发生特异性结合而发挥免疫效应。自身抗体主要是通过IDR-A/B这两个构象决定簇识别TPO,它们位于髓过氧化物酶样结构域同源的区域[2]。健康人与HT患者的TPOAb识别的抗原表位不同，具有高滴度TPOAb的健康人不能识别IDR A表位[9]。正常人的TPOAb不能阻断TPO的活性，而AITD患者的TPOAb不仅可以竞争抑制TPO活性，还可以结合补体，破坏甲状腺细胞[10]。

2 甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobulin antibody，TGAb)

2.1 甲状腺球蛋白(Thyroglobulin，TG)

TG是由甲状腺滤泡上皮细胞合成和分泌的可溶性的碘化糖蛋白，主要以胶体形式贮存于甲状腺滤泡腔中。病理状态下，由甲状腺分泌或溢漏入血，是甲状腺破坏的标志。临床上TG是监测甲状腺癌术后复发及转移的重要指标。

2.2 甲状腺球蛋白抗体(TGAb)

TGAb与甲状腺球蛋白结合后，可通过Fc受体与结合的抗体相互作用激活NK细胞，攻击靶细胞，导致甲状腺细胞破坏。TGAb还影响TG抗原的摄取、加工、催化TG水解，导致自身免疫性甲状腺疾病的进展。临床上TPOAb和TGAb的测定对于HT的诊断及鉴别诊断具有重要意义。TGAb也是一组针对Tg不同抗原决定簇的多克隆抗体，以IgG型抗体为主，其免疫学特性也与致病能力相关。

2.2.1免疫球蛋白(IgG)亚型分布

TGAb也包括IgG1、IgG2、lgG3、IgG4 4个亚类，其中 IgG1 和 IgG4 占优势，但IgG2功能活性最高。GD患者主要以IgG4为主，HT以IgG2为主[11]。有研究[12]发现IgG1、IgG2与甲状腺功能损伤有关，IgG2滴度升高提示亚临床甲减有进展为临床甲减趋势。

2.2.2滴度

甲功异常的患者TGAb抗体水平明显高于甲功正常的患者[7]，由此说明滴度与抗体致病能力相关。

2.2.3亲合力

甲功正常的HT患者TgAb亲和力低于亚临床甲减及甲减的患者，提高TgAb亲和力可造成甲状腺功能减退[13]。

2.2.4表位识别模式

AITD患者和非AITD患者，TgAb对Tg表位的识别是不同的[14]。不同甲状腺功能状态的HT也表现出不同的抗原识别模式，TGAb表位识别模式可用来作为一个预测HT进展标志[15]。

3 抗TPO/TG天然双特异性抗体(TgPOAb)

TGPOAb是既能结合TG也能结合TPO的双特异性抗体，主要存在于有高滴度TGAb及TPOAb的患者体内。它的产生可能是由于TPO与TG具有同源性的抗原决定簇。李文丽[16]等人首次在HT患者血清中检测出TGPOAb，发现其阳性率高达45.6%。目前认为这种抗体可能对机体具有保护作用，一方面它能降低单特异性TPOAb、TGAb的含量，减弱单特异性抗体直接的致病作用。另一方面与甲状腺抗原结合后占据了TPO或TG的抗体结合表位，能起到保护性的封闭作用，阻止了单特异性抗体与抗原的结合从而避免了免疫应答的激活。

4 促甲状腺素受体抗体(Thyroid stimulating antibody，TRAb)

TRAb是甲状腺B淋巴细胞产生的，针对甲状腺滤泡细胞表面TSH受体(TSH receptor，TSHR)的自身抗体，是一类具有异质性的多克隆抗体。目前认为TRAb主要有以下几种：①甲状腺刺激性抗体(Thyroid stimulating antibody，TSAb)：又称甲状腺刺激免疫球蛋白(Thyroid stimulates immunoglobulin，TSI)，与甲状腺滤泡膜上的TSH受体结合，刺激甲状腺滤泡生长并使其功能亢进，是导致Graves病的主要病因。②甲状腺刺激阻断抗体(Thyroid stimulation blocking antibody，TSBAb)：对TSH受体具有一定的亲和力，可占据TSHR并阻断TSH与TSHR结合，从而导致甲减，也是部分自身免疫性甲状腺炎患者发生甲减的致病因素。③甲状腺生长刺激免疫球蛋白(Thyroid growth stimulates immunoglobulin，TGI)：为中和性抗体，部分GD患者可检测到此抗体，其与TSH受体结合后仅刺激甲状腺细胞增生，不引起甲状腺功能改变，可能与Graves病甲状腺外症状和突眼、胫前水肿有关[17]。由于目前检测TSAb与TSBAb有困难，故普遍采用检测TRAb代替。临床上TRAb主要用于GD的诊断、鉴别诊断及疗效预测。

5 其他抗体

抗钠/碘同向转运体抗体(Sodium/iodide symporter antibody，NISAb)、GP330抗体(Glycoprotein 330 antibody)、抗半乳糖抗体(Anti-Gal antibody)等其他抗体的发现，加深了人们对AITD的认识，对进一步明确其发病机制提供了新的思路。

5.1 抗钠/碘同向转运体抗体(Sodium/iodide symporter antibody，NISAb)

抗钠/碘同向转运体(Sodium/iodide symporter，NIS)主要表达于甲状腺细胞基底外侧膜，是一种糖化膜蛋白，介导胞外碘进入甲状腺细胞，参与甲状腺激素的合成。由于NIS的聚碘功能，它成为临床上I131放射治疗分化型甲状腺癌的理论基础。Endo将重组鼠NIS作为抗原，首次用免疫化学方法发现AITD患者体内存在NIS抗体[18]。GD、HT、正常人均能检测到NISAb的存在，但GD患者NISAb含量高于正常人，HT患者NISAb含量低于正常人[19]。然而，目前NISAb在AITD中的意义和诊断价值尚不清楚。

5.2 GP330抗体(Glycoprotein 330 antibody)

属于低密度脂蛋白受体家族，在甲状腺上皮细胞顶部表达。Michele Marino等人[20]认为GP330是甲状腺球蛋白高亲和力受体。他们用L2细胞(一种大量表达GP330的鼠肿瘤细胞)通过流式细胞仪及免疫沉淀试验的方法发现，自身免疫性甲状腺炎及10.5%的GD存在抗GP330抗体。GP330介导甲状腺细胞对TG的内吞作用，而GP330抗体是否会干扰此过程在AITD中发挥致病作用值得进一步研究。

5.3 抗半乳糖抗体(Anti-Gal antibody)

Hamanova M[21]发现，GD患者存在高滴度的抗Gal抗体。另外有体外实验证明，抗Gal抗体可刺激GD患者甲状腺细胞产生环腺苷酸，导致细胞增殖，促进碘内吞并整合到甲状腺球蛋白，而抗Gal抗体不会刺激正常的甲状腺细胞发生类似的反应。清除GD患者血清中抗Gal抗体可使甲状腺自身异常反应降低80%[22]。然而GD患者抗Gal抗体滴度增加原因及与AITD的关系尚未明确。

除上述抗体外，在AITD患者还发现第二胶质抗体、抗自身免疫性甲状腺疾病相关抗原抗体、抗ID蛋白抗体、抗热休克蛋白抗体、抗微管蛋白抗体、抗70KU蛋白抗体等自身抗体。但它们的性质及在AITD中的致病作用及机制尚不明确,有待进一步研究。

6 小结和展望

自身免疫性甲状腺疾病是一组以甲状腺为靶器官的自身免疫性疾病，以患者体内存在甲状腺自身抗体为特征，这些自身抗体对AITD的发生、发展、诊断、疗效观察及转归预测具有重要临床意义。寻找甲状腺自身抗体免疫学上的差异及发现新型自身抗体将进一步帮助我们理解甲状腺自身抗体的临床意义，为进一步深入研究其致病机制提供新的思路。