联合用药对结直肠癌化疗的影响

何苗 熊文碧

(四川大学华西基础医学与法医学院基础医学，华西基础医学院药理教研室，四川 成都 610041)

结直肠癌是我国最常见、最致命的恶性肿瘤之一，发病率有逐年提高的趋势，且很多患者一经发现即为晚期或转移性结直肠癌。2014年，我国肿瘤登记地区的新发结直肠癌为79180例，死亡为38264例[1,2]。现阶段关于结直肠癌的治疗以手术和化疗为主，具体的治疗方案取决于肿瘤的分期、位置及患者个体特点等。常用化疗方案包括：FOLFOX：奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶；FOLFIRI：伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶；CapeOx(XELOX)：奥沙利铂+卡培他滨等[3]。对于无法行手术治疗的结直肠癌患者，化疗是最有效的治疗方法，然而传统化疗药物——细胞毒药物，不仅副反应大，且通过多机制产生肿瘤的化疗耐药，使得化疗效果不佳[4]。靶向药物是一类通过作用于特定靶点抑制肿瘤生长的抗肿瘤新药。靶向药物与化疗药物联合使用，可以降低结直肠癌细胞对化疗药物的耐药，提高治疗效果，改善患者预后，逐渐成为新的治疗趋势[5]。下面主要介绍美国FDA批准的用于肿瘤治疗的靶向药物联合化疗对结直肠癌患者的影响，文中涉及的评价肿瘤治疗的指标主要包括：总生存期(Overall survival，OS)：从试验开始至患者死亡(任意原因造成的死亡)的时间；中位生存期(Median survival time， MST)：患者生存时间的中位数；无进展生存期(Progression free survival，PFS)：从试验开始至患者疾病进展(肿瘤长大、转移、发现新病灶)或患者死亡(任意原因造成的死亡)的时间。

1 用于治疗结直肠癌的靶向药物联合化疗

1.1 抑制血管内皮生长因子及相关因子以减少肿瘤血管生成的药物

血管生成在肿瘤生长中起重要作用，新生血管可以为肿瘤组织提供生长所需的营养、氧气。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)信号通路调节血管生成过程的多个位点，且研究发现VEGFR在多种肿瘤细胞中的表达量远高于非肿瘤细胞[6]。因此，VEGF/VEGFR抑制剂可通过抑制肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤生长，其与传统化疗药物联合使用，可在抑制肿瘤细胞增殖的同时抑制肿瘤组织血管生成，从而增加化疗疗效。

1.1.1贝伐珠单抗

贝伐珠单抗(Bevacizumab)是一种重组人单克隆抗体，可与VEGF-A结合，抑制VEGF-A与VEGFR-2结合，从而抑制血管生成，最终抑制肿瘤生长[7]。贝伐珠单抗已于2010年在国内批准上市，现已广泛应用于临床，其联合化疗可改善结直肠癌患者预后。一项纳入422名晚期结直肠癌患者的临床研究[8]显示：贝伐珠单抗联合一线化疗方案，包括XELOX、XELIRI、FOLFIRI、FOLFOX治疗晚期结直肠癌，在近期疗效方面，观察组客观缓解率(P<0.01)与总缓解率(P<0.001)均高于对照组，在远期疗效方面，观察组PFS(P<0.001)和OS均高于对照组(P<0.001)，且左半结肠癌患者较右半结肠癌患者预后更佳，提示不同部位贝伐珠单抗受体的表达数量可能不同。另一项纳入3710名转移性结直肠癌患者的meta分析[9]显示：贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗相比，患者PFS(P<0.0001)和OS(P=0.0001)均延长，且若化疗方案中包含伊立替康，加入贝伐珠单抗效果更佳。在安全性方面，有研究指出贝伐珠单抗联合化疗可能出现的副反应有高血压、蛋白尿、出血等，均可以经治疗后好转，没有产生严重的骨髓抑制、肝肾功不全等[10,11]，这说明联合用药的副反应可控，安全性较高。

1.2.2雷莫芦单抗

雷莫芦单抗(Ramucirumab)是一种完全人源化单克隆抗体，可与VEGFR-2的胞外结构域结合，阻止其与VEGF配体的结合与激活，抑制肿瘤血管生成。雷莫芦单抗联合一线化疗方案具有一定的临床意义。一项随机双盲安慰剂对照III期试验[12]显示：与安慰剂+FOLFIRI组相比，雷莫芦单抗+ FOLFIRI组患者预后更佳，且癌基因KRAS野生型患者获益较KRAS突变型患者获益更大。安全性方面，一项随机双盲多中心Ⅲ期研究[13]显示：1072名在最后一次一线化疗期间或化疗结束后6个月内发生结直肠癌进展的患者，按人数1：1随机接受雷莫芦单抗+FOLFIRI或安慰剂+FOLFIRI治疗，两组副反应发生率为：中性粒细胞减少：38%、23%；发热性中性粒细胞减少：3%、2%；高血压：11%、3%；腹泻：11%、10%；疲劳：12%、8%。可以看出雷莫芦单抗联合化疗治疗结直肠癌，不会产生化疗外的副反应，且副反应可控。

1.2.3阿柏西普

阿柏西普(Ziv-aflibercept)是一种重组人融合蛋白，其与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子(Placental growth factor，PlGF)结合，阻止VEGF与内皮细胞上的受体结合，干扰VEGF的生物学功能[14]。一项III期临床研究，在排除奥沙利铂辅助化疗期间或化疗结束6个月内复发的患者后，分析显示：阿柏西普+FOLFIRI组OS长于安慰剂+FOLFIRI组(MST差异为1.87个月)，对于转移性结直肠癌患者，FOLFIRI联合阿柏西普可以改善预后，且安全性较高[15]。另一项阿柏西普治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期研究[16]显示：治疗过程中IL8水平升高与PFS降低显著相关(FDR=0.0478)，表明IL8可能成为预测阿柏西普治疗结果的生物标志物。提示IL8相关通路在结直肠癌发生发展中起一定作用，可以通过检测IL8水平预测结直肠癌患者治疗效果。

1.2 抑制表皮生长因子受体及相关因子以控制肿瘤细胞增殖分化的药物

表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)是细胞膜表面受体，在很多肿瘤中发现其表达过量。EGFR有酪氨酸激酶活性，通过调控多条信号传导通路，在肿瘤细胞的生长增殖、损伤修复、转移侵袭、血管形成等方面起作用[17]。因此抑制EGFR活性可从多方面抑制肿瘤生长，已经成为肿瘤治疗的新的临床策略，同时EGFR抑制剂可与多种化疗药物协同，提高耐药肿瘤细胞对化疗的敏感性，治疗KRAS野生型的结直肠癌患者。

1.2.1西妥昔单抗

西妥昔单抗(Cetuximab)是一种重组人鼠嵌合型单克隆抗体，可通过抑制EGFR与配体结合，从而抑制EGFR磷酸化，最终抑制肿瘤细胞的生长、侵袭及血管生成，已于2006年在国内批准上市。一项纳入58157名患者的meta分析[18]显示：对多种方案进行对比，包括单独使用化疗药物、单独使用靶向药物和靶向药物与化疗药物联合使用，FOLFIRI+西妥昔单抗方案的疗效，在各个指标的比较上，包括1-3年OS和1-3年PFS，均有优势。一项单纯化疗对比西妥昔单抗+化疗治疗晚期结直肠癌的临床分析[19]结果表明，化疗+西妥昔单抗治疗晚期结直肠癌，总体效果优于单纯化疗，且对左半结肠癌疗效更佳。副反应方面，西妥昔单抗+化疗组与化疗组相比，只有皮疹、手足综合征的发生率增加，余不良反应如骨髓抑制、神经毒性、肝功能损害等两组无差异。同时，全RAS基因野生型患者与仅KRAS基因野生型患者相比，结直肠癌进展风险低69.5%，从西妥昔单抗治疗中获益更大，而RAS基因突变型患者不能从中获益[20]，这提示全RAS基因检测结果可用来判断患者是否适宜予西妥昔单抗治疗。

1.2.2帕尼单抗

帕尼单抗Panitumumab)是一种完全人源化单克隆抗体，也可与EGFR结合发挥作用。一项Q-TWiST分析[21]显示：对于未行治疗的转移性结直肠癌患者，与FOLFOX4组(18.2个月)相比，帕尼单抗+FOLFOX4组(20.5个月)提高了RAS基因野生型患者的OS(P=0.025)。另一项Ⅲ期研究[22]显示：与FOLFIRI组相比，帕尼单抗+FOLFIRI组提高了RAS基因野生型患者的PFS(P=0.004)和OS(P=0.12)，而RAS基因突变型患者获益不大。帕尼单抗+FOLFIRI组，RAS基因野生型结直肠癌患者的客观缓解率为41%，FOLFIRI组为10%。因此，与西妥昔单抗相同，结直肠癌患者的RAS基因检测在帕尼单抗的应用中也有重要意义。

1.2.3小分子激酶抑制剂瑞戈非尼

瑞戈非尼(Regorafenib)是一种多激酶抑制剂，通过抑制多种激酶，主要为酪氨酸激酶的活性，抑制肿瘤相关基因通路及肿瘤细胞生长，阻断肿瘤血管生成，在实体瘤如结直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌等的治疗中起作用[23]。一项Ⅱ期临床试验[24]显示：对转移性结直肠癌患者，瑞戈非尼+mFOLFOX6的客观缓解率为43.9%，与历史对照相比并没有改善，与单纯mFOLFOX6相比，瑞戈非尼+mFOLFOX6没有明显的不良耐受性。而另一项研究[25]表明，曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者(基因型为UGT1A1*1/*1、UGT1A1*1/*28)，使用瑞戈非尼+FOLFIRI(伊立替康剂量递增)治疗是有效的，可改善患者预后。不同的结论可能与多因素有关，如患者基因型不同、联合使用的化疗方案不同等，仍需进一步探究。

2 用于治疗其他肿瘤的靶向药物联合化疗

2.1 吉非替尼

吉非替尼(Gefitinib)是一种小分子EGFR-TKIs，适用于化疗无效或不适合化疗的非小细胞肺癌患者。一项Ⅱ期研究[26]显示：IFOX方案(FOLFOX4方案中加入吉非替尼)(中位OS=20.5个月)对于转移性结直肠癌患者，比FOLFOX4方案客观缓解率更高，但毒性也更高：包括腹泻、皮肤改变等。另有其他研究[27]显示，在化疗中加入吉非替尼，疗效并无显著增加，而毒性增加。因此，吉非替尼与化疗药物联合的高毒性，可能限制了其在结直肠癌上的应用。

2.2 厄洛替尼

厄洛替尼(Erlotinib)是一种小分子EGFR-TKIs，适用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者[28]。一项Ⅱ期临床研究[29]显示：对化疗效果差的转移性结直肠癌患者，行贝伐珠单抗+FOLFIRI+厄洛替尼治疗，中位PFS为7.1个月。由于该研究使用的贝伐珠单抗剂量为每2周周期的第1天予2.5mg·kg-1，无报道显示如此低剂量的贝伐珠单抗有临床疗效，即该结果为贝伐珠单抗+厄洛替尼共同作用产生的，因此结果提示贝伐珠单抗+厄洛替尼与FOLFIRI联合对转移性结直肠癌患者有效且安全。

3 结语

晚期结直肠癌的治疗以化疗为主，靶向治疗为辅，但传统化疗药物的疗效逐渐降低，使得对靶向药物的关注增加。部分靶向药物联合化疗可以提高化疗疗效，延长患者生存期，但针对不同个体如何制定个体化方案、使用靶向药物的确切条件、何种靶向药物与何种化疗方案联合效果最优等仍需继续探究。同时有研究显示，将不同种类靶向药物：雷莫芦单抗和西妥昔单抗重组，在裸鼠结直肠癌移植瘤的治疗中更有优势[30]，这也为靶向药物的研究提供了新的思路。