低共熔溶剂氯化胆碱-尿素催化合成阿司匹林

王英磊，陈鑫，常双强，李想，刘学国，张群安

(1. 南阳理工学院 生物与化学工程学院，河南 南阳 473004；2. 河南省工业微生物资源与发酵技术重点实验室，河南 南阳 473004)

阿司匹林又名乙酰水杨酸，于1853年首次被合成，在1899年开始药用，是水杨酸类解热镇痛药的代表性药物。近年来，作为“老药新用”的典型代表，在预防和治疗心脑血管系统疾病、抑制艾滋病病毒繁殖、防癌、抗癌等领域也有广泛应用[1-2]。传统合成阿司匹林的方法是以水杨酸和乙酸酐作原料、浓硫酸作催化剂，经O-酰化反应而制得。尽管该工艺较为成熟，但是存在副反应多、收率低、废酸排放污染环境、产品色泽差等缺点。因此，寻找制备阿司匹林的新型绿色、高效催化剂一直是有机合成领域的研究热点。

离子液体作为一种新型“绿色”功能材料，广泛应用于合成化学、催化化学、材料化学、能源化学等领域，已有文献报道将其应用于阿司匹林的合成[3-4]。然而，多数离子液体存在毒性较大和降解困难等问题，同时其制备过程复杂、纯化困难、成本昂贵等缺陷，制约了其在工业生产中的大规模应用[5-7]。针对传统离子液体的这些弊端，人们开发了一种更为绿色的胆碱类低共熔溶剂[8-11]，它具有安全低毒、可生物降解、制备简单、价格低廉等优点，在有机合成领域的应用正在逐渐扩大，如β-吲哚衍生物[12]、螺环吲哚衍生物[13]、2,3,4-三取代1H-吡咯衍生物[14]、1,3,4-噻二唑衍生物[15]、2-氨基噻吩衍生物[16]等的绿色合成。

基于低共熔溶剂的优点和阿司匹林的重要性，笔者采用氯化胆碱-尿素作为反应介质和催化剂，通过水杨酸和乙酸酐的酰化反应来制备阿司匹林，其合成路线如下所示。

1 实 验

1.1 主要试剂与仪器

氯化胆碱、尿素、水杨酸、乙酸酐、无水乙醇、盐酸，均为分析纯，购自上海国药集团化学试剂有限公司。

RE-52AA旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；SGWX-4B显微熔点仪，上海仪电物理光学仪器有限公司；Avance Ⅱ 500 MHz核磁共振分析仪，德国Bruker公司。

1.2 低共熔溶剂氯化胆碱-尿素的合成

将氯化胆碱(14.0 g, 0.1 mol)和尿素(12.0 g, 0.2 mol)加入100 mL单口烧瓶中，在80 ℃磁力搅拌反应30 min。反应结束后，将反应体系冷却至室温，真空干燥，即可得无色透明的低共熔溶剂氯化胆碱-尿素，收率为100%。

1.3 阿司匹林的制备

将水杨酸(2.76 g, 0.02 mol)、乙酸酐(5.10 g, 0.05 mol)和低共熔溶剂氯化胆碱-尿素(1.5 g)加入100 mL单口烧瓶中，80 ℃磁力搅拌反应40 min。反应完成后，待反应体系冷却至室温，加入蒸馏水并置于冰水浴中冷却，直至白色结晶完全析出，抽滤，可得粗产物；母液中的低共熔溶剂经减压蒸馏除水后可重复使用；将粗产物溶于饱和碳酸氢钠溶液，充分搅拌并抽滤，向滤液中加入稀盐酸中和，冰水浴冷却并抽滤，再用乙醇-水混合溶剂重结晶，真空干燥，即得白色结晶的阿司匹林纯品(3.39 g)，收率为94%。

2 结果与讨论

2.1 反应温度对阿司匹林产率的影响

在水杨酸2.76 g(0.02 mol)、乙酸酐5.10 g(0.05 mol)、低共熔溶剂氯化胆碱-尿素1.5 g、反应时间40 min的条件下，考察反应温度对阿司匹林合成的影响，结果如图1所示。由图1可知，随着反应温度的升高，阿司匹林的产率呈现先增大后减小的趋势。其原因可能是温度过低，催化剂的活性没有得到充分发挥；而温度过高，副反应增多，导致目标产物收率降低。因而，选择80 ℃为较佳反应温度。

图1 反应温度对阿司匹林产率的影响

2.2 水杨酸与乙酸酐摩尔比对阿司匹林产率的影响

在水杨酸2.76 g(0.02 mol)、低共熔溶剂氯化胆碱-尿素1.5 g、反应时间40 min、反应温度80 ℃的条件下，分别加入不同物质的量的乙酸酐，考察原料配比对阿司匹林合成的影响，结果如图2所示。

图2 水杨酸与乙酸酐摩尔比对阿司匹林产率的影响

由图2可知，随着水杨酸与乙酸酐摩尔比的增大，阿司匹林的产率逐渐提高；但当酸酐摩尔比超过1∶2.5时，收率有所下降。其原因是增加乙酸酐的用量有助于促进反应向正反应方向进行，然而用量过大则会稀释催化剂的浓度，造成反应速率减慢和产物收率降低。故而，水杨酸与乙酸酐的较佳摩尔比为1∶2.5。

2.3 反应时间对阿司匹林产率的影响

在水杨酸2.76 g(0.02 mol)、乙酸酐5.10 g(0.05 mol)、低共熔溶剂氯化胆碱-尿素1.5 g、反应温度80 ℃的条件下，考察反应时间对阿司匹林合成的影响，结果如图3所示。由图3可知，随着反应时间的延长，阿司匹林的产率相应增加；当反应时间为40 min时，产率达最高值。继续延长反应时间，产品收率开始下降，其原因可能是时间过长，副产物增多所致。所以，较佳反应时间为40 min。

图3 反应时间对阿司匹林产率的影响

2.4 低共熔溶剂氯化胆碱-尿素用量对阿司匹林产率的影响

在水杨酸2.76 g(0.02 mol)、乙酸酐5.10 g(0.05 mol)、反应温度80 ℃、反应时间40 min的条件下，考察低共熔溶剂氯化胆碱-尿素用量对阿司匹林合成的影响，结果如图4所示。

图4 氯化胆碱-尿素用量对阿司匹林产率的影响

由图4可知，随着氯化胆碱-尿素用量的增加，阿司匹林的产率逐渐升高并趋于稳定。因此，从经济成本角度考虑，选择氯化胆碱-尿素的较佳用量为1.5 g(相当于水杨酸与乙酸酐总质量的20%)。

2.5 低共熔溶剂氯化胆碱-尿素的重复使用性

在水杨酸2.76 g(0.02 mol)、乙酸酐5.10 g(0.05 mol)、低共熔溶剂氯化胆碱-尿素1.5 g、反应温度80 ℃、反应时间40 min的条件下，考察氯化胆碱-尿素的循环使用性能，结果如表1所示。反应完成后，将含有低共熔溶剂的母液，减压蒸馏除水，即可用于下一次实验。由表1可知，氯化胆碱-尿素重复使用5次，阿司匹林的收率由94%降至87%，这可能是由于低共熔溶剂在回收使用时略有损失所致。

表1 氯化胆碱-尿素重复使用次数对阿司匹林 产率的影响

2.6 阿司匹林的表征

测定所合成阿司匹林的熔点为134～135 ℃，与文献报道数值相符。进一步测定所得产物的核磁共振氢谱和碳谱，分别如图5和图6所示。

图5 产物阿司匹林的1H NMR谱

图6 产物阿司匹林的13C NMR谱

1H NMR(500 MHz, DMSO-d6)，δ: 13.11 (s, 1H, COOH), 7.94 (d,J= 7.8 Hz, 1H, Ph-H), 7.63 (d,J=7.9 Hz, 1H, Ph-H), 7.37 (t,J=7.5 Hz, 1H, Ph-H), 7.19 (d,J=8.0 Hz, 1H, Ph—H), 2.24 (s, 3H, CH3)；13C NMR (126 MHz, DMSO-d6)，δ: 169.60 (Ph—OCO), 166.04 (Ph—COOH), 150.60 (Ph—C), 134.18 (Ph—C), 131.79 (Ph—C), 126.46 (Ph—C), 124.47 (Ph—C), 124.18 (Ph—C), 21.24 (—CH3)。根据图5和图6可知，所合成阿司匹林与其理论结构一致。

2.7 低共熔溶剂氯化胆碱-尿素催化合成阿司匹林的反应机理

氯化胆碱和尿素通过氢键作用构成低共熔溶剂，其中尿素的氢键和碱性是影响反应活性的主要因素。低共熔溶剂氯化胆碱-尿素催化合成阿司匹林可能的反应机理如图7所示。

图7 低共熔溶剂氯化胆碱-尿素催化合成 阿司匹林的反应机理

3 结 论

在反应温度80 ℃、酸酐摩尔比1∶2.5、反应时间40 min、氯化胆碱-尿素用量1.5 g时，阿司匹林的收率可达94%。低共熔溶剂氯化胆碱-尿素的原料价廉易得、制备方法简便、低毒且易生物降解，对环境友好并能循环利用，是一种安全、有效的反应介质和催化剂，符合绿色化工和清洁生产的发展要求，有良好的经济、社会和环境效益，为阿司匹林工业生产的绿色化提供一种新思路。