慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪肝的临床和实验室特征

曾钗明 陈建康 李兴华 严茂林 刘兰仔 梅爱农 柯雯娟 何晓红

【摘要】 目的：探讨慢性乙型肝炎（CHB）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的临床特征和脂质代谢情况，为预防和控制CHB合并NAFLD患者提供理论依据。方法：选取2016年12月-2018年12月在福建省立医院感染科就诊的56例单纯CHB患者（单纯CHB组）和57例CHB合并NAFLD患者（CHB合并NAFLD组）。比较两组的人体测量指标、血糖、血脂、肝功能、甲胎蛋白（AFP）、铜蓝蛋白（Cp）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎病毒DNA（HBV DNA），评估CHB患者中NAFLD发生的危险因素。结果：CHB合并NAFLD组的体重指数（BMI）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、白细胞（WBC）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、载脂蛋白B（Apo-B）均高于单纯CHB組，年龄、Cp、HBeAg阳性率均低于单纯CHB组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组病毒载量和其他实验室参数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。logistic回归分析显示，年龄、HBeAg阳性、抗病毒治疗、血小板（PLT）是CHB患者发生NAFLD的独立影响因素（P<0.05）。结论：CHB患者的肝脏脂肪变性与代谢因素、肝功能损伤有关，尤其是脂质代谢异常，病毒因素可能对脂肪肝的发展起保护作用，所以有必要改善这些因素，以有效预防CHB患者的肝脂肪变性。

【关键词】 慢性乙型肝炎 非酒精性脂肪肝 脂质代谢因素 病毒因素

[Abstract] Objective：To investigate the clinical characteristics and lipid metabolism of patients with chronic hepatitis B （CHB） complicated with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）， and to provide theoretical basis for the prevention and control of CHB patients with NAFLD. Method： A total of 56 patients with CHB alone （simple CHB group） and 57 patients with CHB complicated with NAFLD （CHB-NAFLD group） who were admitted to the infectious department of Fujian Provincial Hospital from December 2016 to December 2018 were selected. Human body measurements， blood glucose， blood lipid， liver function， AFP， Cp， hepatitis B e antigen （HBeAg）， hepatitis B virus DNA （HBV DNA） in the two groups were compared， risk factors for NAFLD in CHB patients were assessed. Result： BMI， GGT， WBC， TG， TC and Apo-B in the CHB-NAFLD group were all higher than those in the simpie CHB group， and the positive rates of age， Cp and HBeAg were all lower than those in the simple CHB group， with statistically significant differences （P<0.05）. Comparison of viral load and other laboratory parameters between the two groups showed no statistically significant differences （P>0.05）. logistic regression analysis showed that age， HBeAg positive， antiviral therapy and platelet （PLT） were independent factors influencing NAFLD in CHB patients （P<0.05）. Conclusion： Liver steatosis in CHB patients is related to metabolic factors， liver function damage and serology of hepatitis， especially abnormal lipid metabolism， HBV may play a protective effect on the development of fatty liver， it is necessary to improve these factors in order to effectively prevent hepatic steatosis in CHB patients.

[Key words] Chronic hepatitis B Non-alcoholic fatty liver disease Lipid metabolic factors Viral factors

First-authors address： Fujian Provincial Hospital， Fuzhou 350001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.35.033

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的疾病，是全世界肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要病因，特别是在中国[1]。随着肥胖、糖尿病（DM）和代谢综合征的发生率不断上升，非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成为全球最常见的慢性肝病，影响了约25%的世界人口[2]，并且发病率仍在增加。NAFLD和CHB常伴随存在，在CHB患者中，NAFLD的患病率为6%～33%[3]。有研究发现CHB患者中NAFLD与严重纤维化独立相关[4]，脂肪肝可以使HBV相关的HCC风险增加[5]，因此明确CHB患者中NAFLD的影响因素及两者之间的相关性至关重要。然而HBV感染与肝脏脂肪变性之间的关联仍有争议，肝脏作为脂代谢重要器官，异常的脂代谢变化贯穿肝脏病变的始终，CHB的脂质代谢情况需要进一步的研究。本研究旨在探讨CHB合并NAFLD患者的临床特征、脂质代谢及病毒载量情况，明确影响CHB患者中与脂肪变性相关的因素及其与病毒因素的相互作用，为预防和控制CHB患者肝脂肪变性提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年12月-2018年12月在福建省立医院感染科就诊的56例单纯CHB患者和57例CHB合并NAFLD患者。CHB定义为血清HBV表面抗原（HBsAg）阳性、肝转氨酶升高>6个月，和/或HBV DNA超过10 000拷贝/mL。NAFLD的入组标准符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》2018版[6]。排除标准：服用可能引起脂肪变性的肝毒性药物，急性病毒性肝炎（甲、丙、丁、戊型），HIV感染者，酒精性肝炎，自身免疫性疾病或其他已知疾病的代谢性肝病，急性感染性疾病，肝硬化，肝癌或其他肿瘤，营养不良、甲状腺功能亢进、肾功能衰竭、免疫球蛋白疾病，孕妇及哺乳期妇女。本研究经福建省立医院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 基线测量 记录两组患者的年龄、性别、是否已行抗病毒治疗，在患者休息至少10 min后，测量收缩压和舒张压。测量所有患者的身高和体重并计算BMI=体重（kg）/身高的平方（m2）。

1.2.2 生化检测 禁食过夜后，从每个个体收集空腹静脉血样（5.0 mL）。離心后收集血清并在-80 ℃下储存用于后续实验。使用自动生化分析仪测量血清生化标志物，包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、白蛋白（ALB）、胆汁酸（TBA）、胆碱酯酶（Che）、总胆红素（TBIL）、结合胆红素（DBIL）、葡萄糖（GLU）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、载脂蛋白A（Apo-A）、载脂蛋白B（Apo-B）、脂蛋白a（Lpa）、血小板（PLT）、白细胞（WBC）、血红蛋白（Hb）和甲胎蛋白（AFP）。血清铜蓝蛋白（Cp）通过浊度免疫测定试剂盒（BN Ⅱ系统，德国西门子）进行测试，检测下限为200 mg/L。

1.2.3 病毒学评估 用Lumiquick抗原抗体检测试剂盒（Lumiquick诊断公司，美国）检测HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb。采用实时荧光定量聚合酶链反应系统LightCycler 480 Ⅱ（瑞士罗氏）检测HBV DNA。

1.3 统计学处理 所有统计测试均使用SPSS 25.0统计软件进行。计量资料用（x±s）或M（P25，P75）表示，对异常分布数据进行对数转换使数据正态化，正态分布的计量资料采用t检验，非正态分布的计量资料比较使用Mann-Whitney U检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。通过非条件logistic回归分析CHB患者肝脏脂肪变性的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料和临床特征比较 CHB合并NAFLD组的BMI、GGT、WBC均高于单纯CHB组，年龄、Cp、HBeAg阳性率均低于单纯CHB组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组的性别、SBP、DBP、AST、ALT、TBIL、DBIL、AFP、ALP、TBA、Che、ALB、GLU、PLT、Hb、HBV DNA、抗病毒治疗比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组的血清脂质情况比较 CHB合并NAFLD组的TC、TG和Apo-B水平均显著高于单纯CHB组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组的HDL、LDL、Apo-A、Lpa水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 CHB患者肝脏脂肪变性的非条件logistic回归分析 在CHB患者中以是否发生NAFLD为因变量，先用单因素Logistic回归分析，以P<0.1为纳入标准，筛选出自变量为年龄、BMI、GGT、WBC、TG、Apo-B、HBeAg阳性、抗病毒治疗、PLT，将上述变量纳入最后的Logistic回归方程显示，年龄、HBeAg阳性、抗病毒治疗、PLT是CHB患者发生NAFLD的独立影响因素（P<0.05），见表3。

3 讨论

CHB常伴发肝脏脂肪变性，且多年来呈上升趋势，两者并存可能会促进发展为肝硬化甚至肝癌。尽管目前已提出乙型肝炎病毒X蛋白（HBX）通过LXRalpha诱导SREBP1、脂肪酸合成酶活化以及代谢途径的改变[7]，但对于HBV感染与脂肪代谢紊乱之间的关联仍不清楚，CHB和NAFLD之间的相互影响及肝炎发生、发展过程中脂代谢的变化情况需要更全面综合的探讨。

在本研究中CHB合并NAFLD组和单纯CHB组比较，在年龄、Cp、BMI、GGT、WBC、HBeAg阳性率方面，组间差异均有统计学意义（P<0.05）：（1）合并NAFLD的CHB患者年龄更小，可能与目前人们的生活习惯与饮食习惯的变化有关，脂肪肝呈明显的低龄化趋势。年轻脂肪肝患者由于肝脏代偿能力强，并没有明显的症状，肝功能也常无异常，更需引起足够重视。（2）BMI作为代谢指标之一，其与NAFLD的相关性已经得到证实[8]，与本研究结果一致，脂肪变性CHB患者的BMI明显高于非脂肪变性患者的BMI。（3）GGT是在肝脏的导管和小管细胞中发现的一种微粒体酶，在各种肝脏疾病中，GGT的水平都会升高。GGT水平可能是CHB患者纤维化晚期的指标。在CHB患者中也发现肝脏炎症与GGT水平之间存在显著关系[9]。在本研究中，相比单纯CHB患者，合并NAFLD的CHB患者的GGT水平显著升高。（4）Cp是一种血清铁氧化酶，主要在肝脏中合成。文献[10]研究显示，CHB患者中Cp水平与疾病进展呈负相关，HBV表达也可以下调Cp的表达，机制可能为Cp是针对HBV表面蛋白的重要宿主因子。Cp涉及许多重要的生理功能，包括铜转运、铁代谢和抗脂质过氧化的抗氧化作用，后者与肝病，尤其是NAFLD密切相关。由于Cp缺失导致的血清抗氧化能力与NAFLD相关的损伤密切相关[11]。在本研究中，合并NAFLD的CHB患者血清Cp水平明显低于单纯CHB患者（P<0.05）。然而也有不一致的研究，Kang等[12]的研究中血清Cp水平与肝脂肪变性之间呈正相关，但同样认为血清Cp在预测CHB患者的肝脂肪变性方面具有潜在的诊断价值。（5）本研究中，CHB患者发生肝脂肪变性组的WBC较单纯CHB组更高（P<0.05），这可能因为炎症在NAFLD的发生中起重要作用，肝脂肪变性是全身性炎症的结果，因此WBC与NAFLD相关。Wang等[13]研究示，WBC计数可以用作NAFLD的独立预测因子。WBC参与NAFLD发生的机制可能与胰岛素抵抗及脂质过多致肝细胞受到侵袭，导致炎症和肝纤维化有关。