纤维蛋白原、纤维蛋白（原）降解产物、D-二聚体与类风湿关节炎疾病活动指标的关系
2019-01-15俞烜华黄惠娟李扬宇
俞烜华 黄惠娟 李扬宇
【摘要】 目的：探讨纤维蛋白原（FIB）、纤维蛋白（原）降解产物（FDP）、D-二聚体（D-D）与类风湿关节炎（RA）疾病活动指标的关系。方法：选取本院2016年6月-2018年12月106例RA患者（RA组）及110例健康体检人群（对照组），均检测血浆FIB、FDP及D-D水平，分析其与RA 28个关节疾病活动（DAS28）评分、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体的关系。同时将RA患者分为非高疾病活动组（DAS28评分≤5.1）与高疾病活動组（DAS28评分>5.1），各53例。比较两组FIB、FDP、D-D、RF、抗CCP抗体。结果：RA组血浆FIB、FDP、D-D水平均高于对照组（P<0.001）。高疾病活动组FIB、FDP、D-D、RF、ESR及CRP水平均高于非高疾病活动组（P<0.001）。高疾病活动组抗CCP抗体水平与非高疾病活动组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。RA患者FIB、FDP、D-D与DAS28评分、ESR、RF、CRP、年龄均呈正相关（P<0.05），D-D与病程成正相关（P<0.05）。结论：FIB、FDP及D-D与RA疾病活动相关指标正相关，FIB、FDP及D-D升高提示体内存在高凝状态及继发纤溶亢进，可反映RA疾病活动。
【关键词】 纤维蛋白原 纤维蛋白（原）降解产物 D-二聚体 类风湿关节炎
[Abstract] Objective： To explore the relationship between fibrinogen （FIB）， fibrinogen degradation products （FDP）， D-dimer （D-D） and disease activity index of rheumatoid arthritis （RA）. Method： From June 2016 to December 2018， 106 RA patients （RA group） and 110 healthy people （control group） in our hospital were selected to test the plasma FIB， FDP and D-D levels. The relationship between RA 28 joints disease activity （DAS28） scores， erythrocyte sedimentation rate （ESR）， C-reactive protein （CRP）， rheumatoid factor （RF）， and anti-cyclic citrulline peptide （CCP） antibodies were analyzed. Meanwhile， RA patients were divided into non-high disease activity group （DAS28 score≤5.1） and high disease activity group （DAS28 score>5.1）， with 53 cases in each group. FIB， FDP， D-D， RF and anti-CCP antibodies were compared between the two groups. Result： The levels of FIB， FDP and D-D in the RA group were significantly higher than those in the control group （P<0.001）. The levels of FIB， FDP， D-D， RF， ESR and CRP in the high disease activity group were significantly higher than those in the non-high disease activity group （P<0.001）. There was no significant difference in the level of anti-CCP antibody between the high disease activity group and the non-high disease activity group （P>0.05）. The levels of FIB， FDP and D-D were positively correlated with DAS28 score， ESR， RF， CRP and age， respectively （P<0.05）， while D-D was positively correlated with course of disease （P<0.05）. Conclusion： FIB， FDP and D-D are positively correlated with RA disease activity indexes， the increase of FIB， FDP and D-D indicates hypercoagulability and secondary fibrinolysis in the body， which can reflect RA disease activity.
[Key words] FIB FDP D-D Rheumatoid arthritis
First-authors address： Peoples Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 350004， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.35.014
类风湿关节炎（RA）是一种以慢性破坏性关节炎为主要表现，病理改变常认为是中、小血管炎性改变的自身免疫病，病情活动时可见纤维蛋白样坏死，内膜增生，易导致血栓形成[1]。RA患者关节损伤造成的局部炎症反应可促进纤维蛋白原（FIB）以及凝血酶原等血浆成分渗入关节腔内，从而导致滑膜炎、关节破坏[2]。FIB、D-二聚体（D-D）在凝血-纤溶系统中起重要作用。FIB主要参与凝血及止血过程，对血栓的形成具有重要意义[3]。纤维蛋白（原）降解产物（FDP）是纤溶系统被激活后，活化的纤溶蛋白对体内FIB水解生成[4]。D-D是继发性纤溶较特异指标，增高提示存在继发性纤溶过程[5]。纤溶异常是RA病变特征之一，尤其在病情活动时体内有凝血-纤溶系统异常[2，6]。本文通过检测106例RA患者及110例健康对照血浆FIB、FDP、D-D水平，探讨其与28个关节疾病活动（DAS28）评分、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体的关系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取本院2016年6月-2018年12月住院RA患者106例作为RA组。纳入标准：（1）诊断均符合1987年美国风湿病学会（ACR）或2010年ACR/EULAR（欧洲抗风湿病联盟）RA分类诊断标准;（2）肝肾功能均正常;（3）检测前14 d未使用抗凝溶栓类药物。排除标准：合并系统性红斑狼疮等其他自身免疫性疾病;相關动静脉血栓病史;近半年有手术、外伤以及合并肿瘤患者。并随机选取同期本院体检中心健康体检人群110例作为对照组。所有RA患者由风湿科专科医生使用DAS28评分软件评分，DAS28评分：≤2.6为疾病缓解;2.6
1.2 方法 采集受试者空腹静脉血，离心分离血浆及留取血清标本。采用日本希森美康CS 5100血凝仪检测：FIB、FDP、D-D。FIB、D-D试剂厂家为日本西门子公司（SIEMENS），FDP试剂厂家为日本BIOLINKS CO.，LTD。FIB实验方法为凝固法，FDP、D-D为免疫比浊法。ESR采用意大利vital Diagnotincs血沉仪MONITOR20检测。CRP与RF采用美国贝克曼-库尔特（BECKMAN COULTER）IMMAGE 800仪器检测，试剂厂家为BECKMAN COULTER，实验方法为免疫比浊法。抗CCP抗体采用美国雅培（Abbott）i2000 SR仪器检测，试剂厂家为美国Abbott，实验方法为化学发光微粒子免疫检测法。
1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析，所有数据均进行正态性检验。符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;相关分析采用Spearman相关分析（相关系数ρ），以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料比较 RA组男21例，女85例;年龄26～84岁，61.50（51.00，72.25）岁;病程0.33～30.00年，5.00（2.00，10.00）年。对照组男23例，女87例;年龄58.50（50.00，65.00）岁。RA组与对照组的性别与年龄比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。非高疾病活动组男5例，女48例;平均年龄（59.51±14.37）岁，病程5.00（2.00，16.50）年。高疾病活动组男16例，女37例;平均年龄（62.17±11.12）岁，病程5.00（2.00，10.00）年。高疾病活动组男性RA患者比例高于非高疾病活动组（P<0.01）;两组年龄、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.2 RA组与对照组血浆FIB、FDP、D-D水平比较 RA组血浆FIB、FDP、D-D水平均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.001），见表1。
2.3 不同疾病活动RA患者相关实验室指标比较 高疾病活动组FIB、FDP、D-D、RF、ESR及CRP水平均明显高于非高疾病活动组，差异均有统计学意义（P<0.05），而两组抗CCP抗体水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
2.4 RA患者血浆FIB、FDP、D-D水平与DAS28评分、ESR、CRP、RF、年龄、病程相关性 RA患者FIB、FDP、D-D水平分别与DAS28评分、ESR、CRP、RF、年龄呈正相关（P<0.05）。FIB、FDP、D-D水平与抗CCP抗体无相关性（P>0.05），FIB、FDP与病程无相关性（P>0.05），而D-D与病程呈正相关（P<0.05）。见表3。
3 讨论
异常增多的纤维蛋白原或纤维蛋白的沉积是RA患者关节滑膜炎症的特征病理表现[8]。RA患者病情活动时纤溶亢进使微血栓溶解、血管通透性增加，当已变性的微血管再灌注时，可导致出血、免疫复合物沉积、纤溶系统亢进、微循环障碍，可能是RA患者血管炎形成的原因之一[6]。
FIB是一种急性时相蛋白，应激、炎症、严重外伤时均可升高[9]。FDP可抑制纤维蛋白形成，抑制血小板黏附、聚集和释放，是纤溶系统活性的筛选指标，也可较灵敏地反映体内凝血系统继发纤溶，FDP与D-D联合检测，有助于诊断凝血和纤溶失衡而导致的疾病[10]。D-D并非血栓栓塞性疾病特异性指标，炎症及高龄等情况均可升高。
既往有研究报道RA患者FIB、FDP及D-D中部分指标较健康对照升高，尚未见RA患者上述三个指标同时与健康人群比较的报道[2，6，11-16]。夏婷等[17]报道活动期RA患者FDP、D-D、FIB较病情缓解组均升高。本研究结果表明，RA组血浆FIB、FDP、D-D水平均明显高于对照组（P<0.05），且高疾病活动组FIB、D-D、FDP均明显高于非高疾病活动度组（P<0.05），提示RA，尤其是高疾病活动患者体内存在血液高凝状态，可能有微小血栓形成，同时继发纤溶活性亢进，与文献[6，8，11]研究报道一致;此类RA患者可能易发生类风湿血管炎，值得临床医师引起重视。
本研究RA组均已排除合并血栓性疾病，故FIB、D-D、FDP升高并不提示大血管有血栓形成，与文献[6，11]认为RA患者D-D升高提示纤溶亢进主要与RA慢性炎症有关，并不必然提示血栓形成观点一致。此外，本研究RA患者，尤其是高疾病活动组FIB、D-D、FDP升高，可能有FIB、纤维蛋白大量沉积在关节导致滑膜炎、关节破坏，需进一步研究以明确。
薛红霞等[6]报道69例RA患者血浆FIB、D-D水平与年龄无相关性;张竹青等[16]报道138例RA患者血浆D-D水平与年龄正相关。本文研究结果106例RA患者血浆FIB、FDP、D-D均与年龄呈正相关，高疾病活动组男性患者例数高于非高疾病活动组（P<0.05），提示男性、高疾病活动RA患者更易存在血液高凝状态及微血栓形成。因此笔者认为男性、高疾病活动RA患者应加强抗炎、抑制免疫及改善微循环治疗，若FIB、FDP、D-D升高明顯同时存在低白蛋白血症或有长期卧床等深静脉血栓风险患者，即使影像学未见大血管血栓，也需给予短期、适当抗凝预防血栓形成，同时监测凝血相关指标。
DAS28评分可反映RA疾病活动，ESR是临床最常用于判断RA病情活动的指标，但无特异性。CRP是一种急性期蛋白，能更快反映炎症变化，是目前评价RA病情活动最有效的实验室指标之一。文献[18]报道临床中有部分病情活动RA患者ESR和/或CRP水平并无明显升高。因此，应积极探索其他可靠的RA疾病活动评价指标以指导临床诊疗。既往有研究报道RA患者FIB、FDP、D-D中部分指标与DAS28评分、ESR、CRP部分相关，而病例数均不多[2，6，11，14-15，18]。有研究报道RA患者治疗后D-D水平较治疗前明显下降[19-20]。本文研究结果提示RA患者FIB、D-D、FDP水平分别与DAS28评分、ESR、CRP均呈正相关，与既往研究报道部分结果不一样，可能与本研究入组病例数较多有关，提示FIB、D-D、FDP可反映RA疾病活动，可能尤其在有RA疾病活动临床症状而ESR、CRP无明显升高时，检测FIB、D-D、FDP水平有利于判断RA疾病活动度。
RF升高提示RA炎症活动、病情较重，持续高滴度RF与类风湿血管炎相关、提示预后不良。本研究结果显示，高疾病活动度组RF水平高于非高疾病活动度组（P<0.05）。文献[6，13，17]报道RA患者血浆FIB、FDP、D-D水平与RF无相关性，RA患者病例数分别为69、50、36例。而本研究结果显示，106例RA患者FIB、D-D、FDP与RF水平呈正相关，提示FIB、D-D、FDP与RF是否相关可能与RA样本量有关。
抗CCP抗体不能及时反映RA疾病活动，但其升高提示RA更具有侵蚀性，更易出现骨和软骨的破坏。本研究结果显示，高疾病活动组与非高疾病活动组抗CCP抗体比较，差异无统计学意义（P>0.05）;RA患者FIB、FDP、D-D与抗CCP抗体无相关，与薛红霞等[6]报道一致，提示RA凝血-纤溶系统异常可能不是骨质破坏的主要因素。
有研究报道RA患者D-D水平与病程相关，D-D增高RA患者病程较长，关节放射学破坏重[2]。本研究结果显示，RA患者D-D与病程呈正相关（P<0.05），而FIB、FDP与病程无相关性，提示可能RA后期病程中以继发纤溶为主。RA患者，尤其是高疾病活动患者体内存在高凝状态、可能有微血栓形成及继发纤溶亢进，FIB、FDP、D-D与RA疾病活动正相关，可反映RA疾病活动。
参考文献
[1]栗占国.凯利风湿病学[M].9版.北京：北京大学医学出版社，2015：1202.
[2]赵金霞，孙琳，张霞，等.血D-二聚体检测在类风湿关节炎中的临床意义[J].中华风湿病学杂志，2011，15（3）：168-171.
[3]钟菊.纤维蛋白原、同型半胱氨酸与脑梗死合并动脉粥样硬化斑块患者颈动脉易损性斑块的关系分析[J].中国医学创新，2018，15（20）：58-61
[4]刘刚.纤维蛋白（原）降解产物检测及临床研究进展[J].临床和实验医学杂志，2014，13（19）：1653-1656.
[5]元淑巧，杨银芳，胥敏敏，等.血浆D-二聚体及纤维蛋白（原）降解产物检测的临床意义[J].解放军医学院学报，2014，35（9）：896-898.
[6]薛红霞，崔华东，刘冬梅，等.D-二聚体及纤维蛋白原水平在类风湿关节炎中的临床意义[J].中国医科大学学报，2011，40（11）：1004-1006.
[7] Sengul I，Akcay-Yalbuzdag S，Ince B，et al.Comparison of the DAS28-CRP and DAS28-ESR in patients with rheumatoid arthritis[J].Int J Rheum Dis，2015，18（6）：640-645.
[8] Weinberg J B，Pippen A M，Groeuberg C S.Extra vascular fibrin formation and dissolution in synovial tissue of patient with osteoarthritis and rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum，1991，34（8）：996-1005.
[9]徐修才，吴竞生，翟志敏.人纤维蛋白原的研究进展[J].国外医学（临床生物化学与检验学分册），2004，25（6）：503-505.
[10]王鸿利，王学峰.D-二聚体检测的方法及其临床应用[J].中华医学杂志，2004，84（2）：171-173.
[11]孙果，王春娥.D-二聚体水平在类风湿关节炎中的临床意义[J].中国实验诊断学，2016，20（4）：603-604.
[12]谭立明，王巧花，曾婷婷，等.血清14-3-3η、DD、anti-CCP及CRP检测对鉴别诊断RA的临床意义[J].中国现代医学杂志，2018，28（32）：96-100.
[13] Nakashima M，Aoyagi T，Aratake K，et al.The levels of FDP，FDP-E and D-dimer in patients with rheumatoid arthritis[J].Ryumachi，1998，38（6）：793-800.
[14]李艳丽，喻雄杰，廖勇敢，等.抗环瓜氨酸肽、纤维蛋白原和D-二聚体与类风湿关节炎患者病情活动性的关系研究[J].医学综述，2016，22（7）：1388-1390.
[15]曾惠琼，扶忠超，黄新民，等.D-二聚体、纤维蛋白原、转铁蛋白水平对类风湿关节炎的临床意义[J].检验医学，2017，32（10）：883-885.
[16]张竹青，朱芸，张滨，等.D-二聚体水平变化与类风湿关节炎病情活动性的相关性分析[J].中国现代医生，2015，53（12）：48-50.
[17]夏婷，赵东宝，罗鹏飞，等.类风湿关节炎患者血浆纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物和D-二聚体水平与病情活动性的相关性研究[J].中华风湿病学杂志，2012，16（4）：247-250.
[18] Bresnihan B.Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arthritis[J].J Rheumatol，1999，26（3）：717-719.
[19]章梁君，陈茂林，钟辉秀，等.自身免疫性疾病D-二聚体水平测定及其临床意义[J].蚌埠医学院学报，2016，41（5）：666-669.
[20]王曉军，朱卫民.类风湿患者血同型半胱氨酸及D-二聚体检测及其临床意义[J].泸州医学院学报，2015，38（1）：62-64.
（收稿日期：2019-06-19） （本文编辑：田婧）
