类风湿关节炎的诊断及其药物治疗研究进展

2016-12-28许相洋张文州

中国医药导报 2016年30期

许相洋+张文州

[摘要] 类风湿关节炎（RA）是一种慢性的炎性难治性自身免疫性关节病，其发病机制尚未清楚，可能与环境、遗传、免疫因素等息息相关，目前仍无法完全治愈，仍以控制为主。本文综述了RA临床常见的诊断方法和治疗RA的化学类药物（改变病情抗风湿药、糖皮质激素、非甾体抗炎药）、中药类药物（单味中药、复方中药等）以及生物类药物，以期为今后RA的诊疗提供参考和依据。

[关键词] 类风湿关节炎；临床诊断；化学类药物；中药类药物；生物类药物

[中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（c）-0056-04

[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a kind of chronic refractory autoimmune inflammatory disease. Its pathogenesis is still unclear. The pathogenesis may closely related to the environmental， genetic and immune factors. RA cannot cure completely and control-oriented at present. This paper reviewed the clinical diagnosis of RA and the durgs of chemical （NSAIDs， GCS， DEMARDs）， traditional Chinese medicine （single Chinese herb， compound Chinese medicine etc） and biological， which hope to provide reference and basis for RA medicine in the future.

[Key words] Rheumatoid arthritis； Clinical diagnosis； Chemical durgs； Traditional Chinese medicine； Biological durgs

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的病变主要有滑膜炎、类风湿结节、血管炎等，临床常见症状主要有晨僵、关节肿胀和关节疼痛，后期可能导致关节严重变形，甚至出现畸形、脱位等症状。本文主要通过综合论述近年来国内外对RA的检查手段和治疗药物的最新进展，以便为RA的治疗提供理论依据。

1 临床诊断

RA给患者带来了巨大的伤害，在一定程度上会导致患者失去劳动能力甚至致残，严重影响患者的生存质量。因此，对类风湿患者的及时治疗，能够有效预防和控制类风湿病情的加重。目前，对于RA患者主要采用ACR/EULAR2009年的诊断标准，结合实验室检查、影像学检查等相关指标进行诊断。本文主要从实验室检查、影像学检查及特殊检查三个方面介绍RA的临床诊断检查方法。

1.1 实验室检查

目前，RA诊断的相关指标一般在专门的实验室完成，其中包括血常规、尿常规、红细胞沉降率、C-反应蛋白（CRP）、生化（肝、肾功能，A/G）、免疫球蛋白、自身抗体[类风湿因子抗体（RF-IgM）、抗可溶性抗原（ENA）抗体、抗角蛋白抗体（AKA）]等[1]。除此之外，超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、HLA-DR4和HLA-DR1亚型的遗传标记、抗环状瓜氨酸（CCP）抗体等也是常见的检查指标。这些指标的检查对于准确判断RA具有重要意义，对其治疗也有重要的指导意义。

研究发现，综合评价各项指标特征可以显著降低漏诊和误诊率，提高检测特异度，如采用RF、AKA、抗CCP抗体等指标结合血、尿常规等特征的检测方法提高RA患者早期诊断的准确性。耿学丽等[2]的研究结果表明，活动期RA患者血清中的白细胞介素（IL）-6、IL-17、IL-23、RF、CRP的水平显著提高，其中IL-17与RF呈正相关，可能成为RA临床诊断的参考指标之一。有学者研究还发现了诱骗受体3（DcR3）、基因（CD38、E2F2、IL2RG）、几种新型miRNAs（miRNA-323-3p、miRNA-155等）等因素同RA的发病有所关联，这些因素为临床诊疗RA提供了更多的参考指标，对更准确的检查确诊RA具有重要意义[3-5]。

1.2 影像学检查

1.2.1 X线检查临床上常采用X线检查结合传统诊断标准对RA进行临床诊断。利用X线检查能够客观反映RA对关节的破坏程度，对判断关节肿胀、骨质疏松、骨质侵蚀、关节脱位等有重要作用。目前，研究人员主要将X线分为四期用于体现RA对关节的破坏程度，为RA的治疗提供依据。何卫等[6]从影像学角度研究发现，RA患者X线分期随着关节功能分级的增高而提高。李文强等[7]的研究表明，通过研究RA患者X线的变化，可以有效避免RA和继发型肺结核的混淆，避免误诊的发生。

1.2.2 CT检查利用高分辨CT检查胸部可以得知肺部的病变情况，根据病变特征及早做出RA的早期诊断和预后治疗，这对治疗和预防RA引起的肺间质病变等疾病具有重要指导价值。杨继团等[8]的研究表明通过观察RA患者胸部CT的特征，有助于RA的确诊。利用高分辨率CT对RA所致肺间质病变有很好的诊断价值，通过高分辨率CT可观察到RA患者肺内及胸膜不同程度的病变[9]。

1.2.3 MRI检查磁共振成像（MRI）技术近年来已被广泛应用于RA的诊断，与X线、CT、超声等影像技术相比，MRI具有无辐射、对患者健康影响小等特点。MRI检查手和腕关节可以观察到早期滑膜炎病变，它有助于发现早期RA患者的关节破坏。B?yesen等[10]研究发现，MRI对早期RA诊断有较好的效果，可有效检出RA，减少误诊的发生。郭侨阁等[11]的研究发现，利用MRI诊断RA患者有助于早期发现关节病变，检查安全性高，为临床医生的诊断提供了可靠的诊断信息，值得临床推广和应用。

1.2.4 超声检查近年来超声技术也作为诊断RA的有效手段被广泛应用。目前常用的超声技术主要有二维超声、三维超声、彩色多普勒超声、实时灰阶超声、组织弹性成像技术、能量多普勒超声等。Carotti等[12]的研究表明利用频谱多普勒能检测对RA患者滑膜血流阻力指数能够进行有效的监控。李拾林等[13]的实验结果表明，超声评分法作为一种评估性手段，可作为RA病情判断、随访观察及疗效判断的一种有效方法。

1.3 特殊检查

除了以上介绍的几种RA检查手段，RA的检查还可采用其他一些特殊检查方法手段。例如，利用关节穿刺检查关节腔积液中的RF、抗CCP抗体和抗核抗体等；利用关节镜及关节滑膜活检等协助诊断RA；利用肺泡灌洗液等进行检测。

2 化学类药物治疗

2.1 非甾体抗炎药（NSAIDs）

NSAIDs是最常用的治疗RA的药物，它主要是通过抑制环加氧酶（COX）的活性，达到抗炎、抑制疼痛和肿胀的作用。目前，治疗RA常用的NSAIDs主要有阿司匹林、双氯芬酸、塞来昔布、艾拉莫德、沙利度胺等。尚可[14]通过对艾拉莫德治疗RA的临床疗效及安全性研究，结果表明，艾拉莫德和依托考昔疗效无显著差异，值得临床推广。目前，RA患者的治疗常采用NSAIDs作为一线治疗药物，但其对组织损伤、关节病变等效果不好，还需结合其他药物进行综合治疗。

2.2 糖皮质激素

糖皮质激素在临床上被广泛应用于免疫抑制剂，具有抗炎、免疫抑制、抗毒素等作用。糖皮质激素是双刃剑，虽然其疗效显著，但可能引起许多不良反应，例如引起物质代谢紊乱、诱发或加重感染、骨质疏松等。因此，在利用糖皮质激素治疗RA时，要做好用药监控，减少用药副作用。目前，临床使用的糖皮质激素主要有氢化可的松、强的松、甲泼尼松、地塞米松等。Ashwell等[15]的研究发现，糖皮质激素可以下调体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-α（IFN-α）等的表达。李其战[16]的研究表明，糖皮质激素可有效减轻患者关节的晨僵与肿痛症状，有效控制炎症。

2.3 改变病情抗风湿药（DEMARDs）

DEMARDs的起效较慢，主要起到阻止或延缓对关节的破坏，该类药物的合理使用，对改善RA患者的远期预后效果明显。目前，常用的DEMARDs有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素、羟氯喹、青霉胺等，其中甲氨蝶呤常作为首选药物之一，用于治疗活动性RA患者。由于DEMARDs的药物特点，它常常跟其他药物联合用药，以达到更好控制RA的效果。例如：沙利度胺联合甲氨喋呤和羟氯喹、甲氨蝶呤联合来氟米特治疗RA，对RA患者的病情均有明显改善作用[17-18]。陈红梅[19]研究发现，DEMARDs联合化学类药物能有效缓解患者病情，而且对血脂有较好的调节作用。

3 中药类药物治疗

RA在中医治疗中被归属为痹症范畴，因目前常用的化学药物均存在不同程度的副作用，而中医药副作用较小，临床效果同样显著，正越来越被患者所接受。目前，常用的中药主要以单味中药和复方中药等形式治疗RA患者。

3.1 单味中药

参照近年来有关文献的报道，治疗RA常用的单味中药有青风藤、白芍、独活、雷公藤、黄芪、牛膝、秦艽等。临床上，除利用单味中药治疗RA外，其与某些西药联合对RA的治疗有良好的效果。例如：研究发现应用独活祛湿止痛汤联合美洛昔康对RA的治疗效果显著，值得临床积极推广应用[20]。利用某些中药提取物对治疗RA也有一定的作用，如秦晴等[21]研究发现，海风藤正丁醇提取物可作为治疗RA的潜在开发药物，因其具有良好的抗炎镇痛效果。刘维等[22]论述了中药单体成分中黄酮类治疗RA的药理特征，黄酮类中药单体成分对T细胞、细胞因子、软骨细胞、成纤维细胞、抗原呈递细胞、滑膜细胞等均有作用，是目前研究类风湿药物的热点。

3.2 复方中药

中医学者根据长期临床经验，结合RA的病症，辨证施药，总结了许多治疗RA的药方，取得了良好的疗效，例如：独活寄生汤、桂枝芍药知母加味汤等。严威忠等[23]研究了87例RA确诊患者，结果表明，复方中药独活寄生汤的疗效和甲氨蝶呤疗效无显著差异。任宝娣等[24]的研究表明，桂枝芍药知母加味汤联合常规疗法对RA的疗效满意，除了显著缓解患者的临床症状外，还可改善其高同型半胱氨酸血症，从而可能延缓RA导致心血管进一步损害的进程。

3.3 其他

除了以上介绍的利用单味和复方中药治疗RA外，中药医家还根据各类中药开发出了各种治疗方法，例如：利用药酒、针灸配合中药药敷、中药烫疗等。张斐等[25]的研究发现，利用乌梢蛇等材料制成的药酒有助于缓解RA患者的病情。朱艳[26]通过实验发现针刺配合中药外敷可作为治疗RA的有效方法。王晓冰等[27]在临床应用中发现中药烫疗联合西医结合法治疗RA疗效显著、成功率高，值得推广。

4 生物类药物治疗

近年来随着生物医药技术的发展，白介素、肿瘤坏死因子等被开发成各种生物制剂用于RA的治疗。目前，市场上常用的生物制剂有伊纳西普、阿巴西普、英夫立昔单抗、托珠单抗、阿达木单抗、阿那白滞素等，不过生物制剂存在着头痛、诱发感染、皮疹等副作用，患者需要结合自身实际情况选用相关药物。杨兆文等[28]论述了托珠单抗在RA临床治疗中的研究进展，研究发现托珠单抗能够明显缓解RA的临床症状，有效防止关节破坏。有学者研究发现如果将生物制剂药物和其他西药、中药等联合使用，可以缓解这些副作用，而且疗效比单一药物更显著。例如，陈瑞林等[29]的研究表明，阿达木单抗治疗RA效果显著，联合甲氨蝶呤效果显著优于单用甲氨蝶呤。

5 小结

近年来，RA的诊疗手段有了很大的发展，新指标、新技术层出不穷，为及时准确地治疗RA提供了可能，有利于RA的治疗。姚血明等[30]研究发现，外周血Th17细胞和调节性T细胞（Treg）两者同RA的病情息息相关，有望成为诊疗RA的新指标。李哲等[31]通过对257例RA患者中医证候分析，结果表明，RA病情主要与患者病情相关而与患者性别、病程等因素无统计学差异，因此，RA治疗时可结合患者年龄特征进行选择性用药。虽然RA治疗药物种类繁多，不过目前仍无法完全治愈。因此，对RA的治疗要做到尽早发现，尽早治疗，防止出现关节的不可逆损坏，做好个体化用药。由于老年性RA的发生概率较大，而且往往老年人的身体功能较弱，常常伴随着其他疾病的发生，在治疗其他疾病的同时治疗RA，增加了治愈难度，对医生也提出了更高的要求。

虽然，RA目前还无法完全治愈，但通过对患者合理使用药物治疗，做好用药监护和心理疏导等可以有效控制病情。另外，做好对病患的用药监控和心理认知，对病情的控制也有重要意义。例如根据RA患者的实际情况，有针对性地进行用药监护和患者教育使临床药师可以发挥应有的作用，以此保证良好的医患沟通，有意识地对住院的RA患者给予认知行为干预，这些对缓解病情，减轻疼痛等均有所帮助[32-33]。

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