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玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝治疗急进性后部型早产儿视网膜病变

2019-01-14任建兵梁树颜慧恒吴晓武黄学林杨杰聂川

关键词:光凝术患眼雷珠

任建兵, 梁树, 颜慧恒, 吴晓武, 黄学林, 杨杰, 聂川

(1.广东省妇幼保健院 新生儿科, 广东 广州 510010; 2.汕头市金平区妇幼保健院 新生儿科, 广东 汕头 515041;3.广东省妇幼保健院 眼科, 广东 广州 510010)

急进性后部型早产儿视网膜病变(aggressive posterior retinopathy of prematurity,AP-ROP)病情进展迅速,病变特点为视网膜后血管严重迂曲和扩张,累及所有象限,病变边界不清.传统的激光光凝治疗可以减少大多数患儿视力预后不良的发生率,但仍有部分患儿可进展为不同程度的周围视野缺损.研究发现,抗血管内皮生长因子单克隆抗体可抑制视网膜血管内皮生长因子的过度表达,抑制眼内新生血管的增殖,促进视网膜血管向周边区域发展,对一些疗效不佳的ROP患者有良好的疗效[1].然而,不同治疗方式的适应证和治疗时机不同,本研究对患有AP-ROP早产儿进行了玻璃体腔注射雷珠单抗和激光光凝治疗,并观察其疗效和安全性.

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

选取2013年1月1日至2015年12月31日在广东省妇幼保健院新生儿科诊断和住院治疗的AP-ROP患儿26例52只眼;男性17例34只眼,女性9例18只眼.AP-ROP纳入标准基于修订的《2005年国际ROP(ICROP)分类修订标准》和《中国早产儿视网膜病变筛查指南》(2014)[2-3];主要诊断要点为:(1)发生部位:多位于后极部,多见于I区,也可见于II区.(2)进展速度:病变进展迅速,常累计4个象限.(3)病变表现:视网膜血管重度或极重度迂曲和扩张,动脉和静脉难以区分,嵴不明显或病灶平坦.视网膜周边到达部位在4个象限中比例不一,常与周边视网膜血管交错在一起.(4)病变跨越式进展:病变可不按典型的第1期到第3期发展规律进展,可跳跃式进展.“Plus”病变是指后极部至少两个象限视网膜血管扩张和迂曲.严重的附加病变包括虹膜血管充血或扩张,瞳孔强直等,玻璃体可混浊.

所有患儿在检查前6 h常规禁食,并在检查前30 min给予复方托吡卡胺滴眼液,每10 min滴眼1次,共3次.检查前5 min给予质量分数为0.5%盐酸丙美卡因滴眼液滴眼.在检查时,使用开睑器撑开患儿眼睑, 用氧氟沙星眼膏外涂结膜囊,并使用双目间接眼底镜和广域视网膜成像系统(美国RetCam-Ⅲ)检查眼底.检查期间监测生命体征,预防心动过缓、血氧饱和度降低、低血糖等.所有操作均由眼科高级职称医师完成.

在获得广东省妇幼保健院伦理委员会的批准和患儿监护人的知情同意后,眼科医师和新生儿科医师在治疗前与患儿家庭成员交代病情,眼科医师根据患儿情况与家属商讨治疗方式,患儿家属签署治疗知情同意书,治疗由眼科高级职称医师执行,新生儿科医师和护士协助完成.治疗后3~7 d,常规进行眼底复查,观察病变恢复情况,具体复诊时间由眼科手术医师根据患儿每次眼底情况决定,定期复诊.

所有患儿在确诊后24 h内接受玻璃体内注射由诺华制药公司生产的雷珠单抗即商品名为诺适得,质量浓度为10 mg/mL(0.20 mL/瓶)治疗.手术前做好镇静和镇痛,必要时术前气管插管呼吸机辅助通气.常规消毒术眼,铺巾,质量分数为0.5%盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉,开放眼睑,质量分数为0.1%碘伏溶液冲洗结膜囊,于颞下方角膜缘后1.0~1.5 mm处垂直球壁进针,每只眼玻璃体腔注射质量浓度为10 mg/mL雷珠单抗0.03 mL (含雷珠单抗0.3 mg),注射后,用氧氟沙星眼膏、质量分数为1%阿托品眼膏涂覆结膜囊,眼垫包眼,术后第2天开放点眼,夜间涂氧氟沙星眼膏连续7 d,局部预防感染.术后第1天、第2天、第7天定期检查眼底,使用手持式裂隙灯显微镜、回弹式眼压计、间接检眼镜检查有无眼内炎、眼内压增高、玻璃体积血等眼部不良反应.注药后1周,采用间接检眼镜和RetCam 1I成像系统观察和记录患眼眼底情况,观察血管迂曲扩张是否减轻、新生血管是否消退和是否出现纤维组织增生嵴、视网膜出血是否吸收等.玻璃体腔注射雷珠单抗后,对随访过程中出现附加病变持续不退超过2周、新增嵴样病变或纤维增生膜加重者,发现后24 h内行激光光凝术.激光光凝术距注药术时间间隔1~10周,平均(5.1±2.6)周.使用810 nm波长半导体激光器,在双目间接检眼镜下对患眼视网膜无血管区进行光凝.曝光时间为0.2 s,能量大小以视网膜产生灰白反应为宜,相邻光斑的距离为0.5个光斑.光凝后,局部应用糖皮质激素、抗生素及散瞳药物7 d,减少术后反应及预防感染.对二者联合治疗后复发者,根据病变位置及类型选择再次雷珠单抗注药术或激光光凝术治疗.复发时病变仍位于I区或病变位于II区但后极部血管迂曲扩张明显,给予重复雷珠单抗注药治疗;复发时病变位于II区且病变处以纤维增生为主者,给予重复激光光凝术治疗.随访时间6~18个月,平均随访时间(10.1±2.6)个月,主要观察视网膜病变转归情况.

1.2 疗效判断标准

(1)好转:虹膜新生血管形成减少或消退,Plus病变和新生血管减轻或塌陷,并且周边视网膜血管化.(2)恶化:Plus病变加重,视网膜新生血管残留或出现更宽且陡峭的嵴,病变进展为视网膜脱离.(3)复发:视网膜后部血管重新明显扩张和迂曲,在视网膜血管和无血管区交界处重新出现嵴和新生血管形成[4].

2 结果

共26例患儿52只眼纳入本研究.出生胎龄24~34周.平均胎龄(29.0±2.1)周,治疗时平均矫正胎龄(35.7±2.0)周;出生体质量700~2 140 克,平均出生体质量(1 259.0±338.0)g.所有患儿中,本院出生1例,占3.8%,外院转入25例,占96.2%.多胎9例,占34.6%,其中双胎7例,三胎2例.

纳入本研究的所有患儿出生后均有吸氧史,平均吸氧天数为(30.58±18.16)d;所有患儿生后均有呼吸机辅助通气史者;合并新生儿肺炎者22例(84.6%),支气管肺发育不良者16例(61.5%),动脉导管未闭和卵圆孔未闭者20例(76.9%),肺动脉高压者4例(15.4%),新生儿黄疸者26例(100.0%),颅内出血者8例(30.8%),败血症(血培养阳性)者5例(19.2%),代谢性酸中毒者7例(26.9%),血管瘤者2例(7.7%).

患眼病变均位于后极部.其中,处于2期病变4只眼(7.7%),3期病变44只眼(84.6%),4期病变4只眼(7.7%).病变位于l区48只眼(92.3%),病变位于2区4只眼(7.7%,表1).

表1 不同胎龄组AP-ROP患儿病变分期及分区情况Table 1 Stages and zoning of children with AP-ROP in different gestational age groups

患儿玻璃体腔均注射雷珠单抗后,无角膜水肿、眼内炎、晶状体混浊、眼压升高等局部并发症发生,也未出现全身不良反应.在随访期间,所有患眼晶状体均保持透明,无医源性视网膜裂孔发生.出现新增视网膜出血6例12只眼(23.1%),出血均自行吸收.玻璃体腔注射雷珠单抗后,因附加病变持续不退超过1周接受激光光凝治疗12只眼,占23.1%;因出现新增嵴样病变或纤维增生膜加重接受激光光凝治疗40只眼,占76.9%.经玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝联合治疗后,42只眼视网膜血管网或嵴消退,附加病变消退且视网膜平复,占80.8%(图1).二者联合治疗两周后,病情仍未控制,病变位于II区且主要为纤维增生者6只眼,占11.5%,其中2只眼由外院转运入院时检查视网膜血管极重度扩张、迂曲,动静脉血管于I区终止并相互吻合呈网状,视网膜仅发育至鼻侧1.5 PD,颞侧黄斑外1.5 PD,双眼I区全周见嵴样分界线,嵴上嵴后见大量增值膜,嵴后见大量新生血管及大片状出血,在入院当天即行玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝术治疗,复查双眼视网膜纤维膜增值进行性加重,在二次激光光凝术治疗后仍无明显好转,高度存在失明的可能,随转至外院进一步手术治疗.有4只眼(7.7%)在二者联合治疗后复查眼底,病变视网膜I区分界线呈嵴样隆起,范围进行性扩大,后极部血管再现Plus病变,考虑复发,予3周时再次行玻璃体腔注射雷珠单抗治疗,后期定期复查均痊愈(图2).

A:二者联合治疗前,患眼病变位于I区,血管扩张,动静脉吻合成网状,血管区无血流,可见灰白色嵴; B:二者联合治疗患眼后,可见血管扩张缓解,动静脉吻合解套,无灌注区基本消失,嵴消退.

A: shows vasodilatation and arteriovenous anastomosis into a network in the I area, no blood flow in the vascular area, visible gray-white sputum; B:shows vasodilation relief, Arteriovenous anastomosis and dissection, the non-perfusion area basically disappeared, and the sputum subsided.

图1 二者联合治疗前后患眼病变情况比较

Fig.1 Comparison of ocular lesions before and after combined therapy

A:患眼治疗后复发,病变I区动静脉扭曲,分界线嵴样隆起;B:患眼再次注药治疗后,血管扩张缓解,嵴消退,出血较前吸收.

A: shows arteriovenous distortion in the lesion area I, and ridge-like elevation of the boundary line;B: shows that after re-injection treatment, the vasodilation is relieved, the sputum subsides, and the bleeding is absorbed.

图2 复发治疗前后患眼病变情况比较

Fig.2 Comparison of eye lesions before and after recurrence treatment

3 讨论

早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity,ROP)是由多种因素引起的一种早产儿视网膜血管发育异常的病变,其发生率与出生体质量和胎龄成反比.出生体质量越低,胎龄越小,视网膜发育越不成熟,ROP发生率越高,病情也越严重.在本研究中,患儿平均出生胎龄(29.0±2.1)周,平均出生体质量(1259.0±338.0)克,胎龄小,出生体质量低,自身发育不成熟,发生早产儿视网膜病的风险大[5-12].2015年中国早产儿视网膜病变多中心调查协作组通过对924例 ROP患儿调查,出生体质量<1 500 g者ROP发生率为30.6%(734/2402),发生率比国外高[13-14],虽然目前积极防治ROP的意识逐渐增强,但ROP发生率仍处于较高水平,说明国内ROP的防治措施仍有待提高,ROP的防治仍任重道远.

AP-ROP是一种特殊类型的早产儿视网膜病变,罕见且严重,病情进展迅速,其临床特征又多不典型,极易延误治疗,一旦失明,严重影响患儿后期生活质量,也给家庭和社会带来沉重的经济负担.在发展为重度ROP的患儿中,小孕龄、男性、多胞胎和全身并发症(如动脉导管未闭、败血症、输血史、血管活性药物使用等)与严重ROP的发生有关,且发病越早,病情越严重[15-16].本研究中,所有患儿生后均有呼吸机辅助通气史和吸氧史,部分患儿合并新生儿肺炎、支气管肺发育不良、先天性心脏病、颅内出血、败血症等并发症,也与AP-ROP的发病机制密切相关.本研究结果显示,所有的眼部病变均位于后极部,合并Plus病变者44只眼,占84.6%,所占比例大,眼部附加病变突出,而附加病变是判断ROP病情严重程度和预后的重要标志,是ROP不良预后的征兆,有附加病变而不经治疗的ROP则极有可能进展至视网膜脱离[17].

目前,关于ROP的治疗方法有激光光凝术、冷凝术、巩膜扣带术、玻璃体切除术以及玻璃体腔内抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物注药术.激光光凝术是通过破坏视网膜无血管区,降低嵴前视网膜耗氧量,并抑制视网膜新生血管的生长,减少视网膜不良结构的发生,终止ROP进展,疗效肯定,是一种安全、有效的ROP治疗方式.但激光光凝治疗是一种有破坏性的ROP手术治疗方式,虽可控制病情,但可能限制视网膜继续发育,还可导致严重的眼部并发症,如视网膜脱离、白内障、前房积血、葡萄膜炎、黄斑灼伤或视网膜中央动脉阻塞等,已有研究表明激光光凝术治疗的ROP患者更易发生近视、屈光不正等,可能影响患儿的后期视觉功能[18-21].AP-ROP患儿较普通ROP患儿胎龄小、体质量低,全身情况教较差,难以承受长时间的全身麻醉,而且其后极部视网膜周边区域没有血管发育,基本上无明显的嵴或分界线,更不利于激光光凝定位治疗.因此,在实际的临床工作中,以期达到最安全、治疗次数最少、视网膜结构恢复最佳、最大限度地保持患儿视功能为目的,根据病情选择适当的治疗方法越来越重要.

血管内皮生长因子(VEGF)是一种可以强烈诱导血管生长的因子,在血管生成过程中起重要作用.VEGF通过与血管内皮细胞表面上的受体结合,增加血管通透性和促进血管生成而发挥其生物学作用[22].ROP的发病与VEGF的释放有关,玻璃体腔注射抗VEGF药物可有效抑制ROP患眼新生血管形成,降低患眼的血管活动性.雷珠单抗是一种血管内皮细胞生长因子片段抗体,可抑制多种VEGF亚型,近年来越来越多地用于治疗早产儿视网膜病.有研究报道,玻璃体腔注射雷珠单抗治疗AP-ROP效果好,不但嵴、嵴上新生血管及附加病变消退,而且还可使视网膜血管继续生长,对于病变不能完全消退者联合激光光凝治疗后,大部分患眼病变消退且视网膜平复,仅有少数患眼病变进展至视网膜脱离,需要进行玻璃体视网膜手术,抗VEGF药物在治疗早产儿视网膜病方面的作用已引起越来越多的关注[23-24].

本研究中,在玻璃体腔注射雷珠单抗后,没有患儿发生眼内炎、眼内压增高等局部并发症和胃肠道反应等全身不良反应.在经玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝术治疗后,大部分患儿视网膜血管网或嵴消退、附加病变消退且视网膜平复,提示抗VEGF药物治疗可有效减轻患眼的血管活动性,使已生成的新生血管退化,也为进行更加充分的激光光凝治疗创造条件,与刘梅[25]和孙先桃等[26]的研究基本相符.虽然少数AP-ROP患儿经联合治疗后仍需再次行激光光凝术或再次玻璃体腔注射雷珠单抗治疗,但最终治疗后复查虹膜新生血管减轻或消退,Plus病变减轻或消退,周边视网膜血管化,最终痊愈.也提示对于大多数AP-ROP患儿而言,玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝术治疗是安全有效的.本研究中转入外院进一步治疗的1例患儿,二次激光光凝术治疗后仍无明显好转,考虑此患儿为胎龄29周,双胎之小,出生体质量仅1.08 kg,胎龄及体质量小,且合并有多种严重全身系统并发症,在由外院转运入我院时早产儿视网膜病变已非常严重,双眼I区3期Plus(+++),极重型合并增殖膜形成,视网膜大量出血,虽入院后立即行联合治疗及后期二次激光光凝术治疗,但恢复效果不佳,提示AP-ROP患儿病情进展快,早期诊断和早期治疗时机非常重要.

由于本研究是非随机对照的回顾性研究,样本量小且随访时间参差不齐,故结果论证强度有限,尚不能确定目前治疗AP—ROP的最佳方法.玻璃体腔注射雷珠单抗联合激光光凝术可能是AP-ROP较有效的治疗方式,有关其远期疗效和安全性还有待大样本、多中心、随机对照研究的进一步验证.

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