代谢综合征与老年男性膀胱癌肿瘤分级分期的相关性

徐季旗， 卓育敏， 郭泽雄， 李宇同， 潘斌， 胡嵩浩， 陈洁

(1.暨南大学 附属第一医院 泌尿外科， 广东 广州 510632； 2.暨南大学 附属第一医院 胃肠外科， 广东 广州 510632)

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，世界范围内癌症相关死亡中占第9位[1].2008年，中国男性膀胱癌的发病率为女性的3.3倍；60岁以上的中国人膀胱癌发病率超过了肾肿瘤的发病率，排在泌尿系统肿瘤首位；至85岁以上年龄组膀胱癌发病率达到6.977/10 000的峰值[2].膀胱癌在欧洲、北美和非洲北部为相对常见的疾病[3].遗传和环境因素在膀胱癌的发生发展中起重要作用[4].目前已有很多关于膀胱癌危险因素及其起源的研究，但膀胱癌的发病机制仍然存在争议.

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是与胰岛素抵抗相关的一组代谢性疾病，其特征是肥胖、高血压、糖尿病、高甘油三酯血症和高密度脂蛋白胆固醇水平降低.大量的流行病学研究表明，代谢综合征会增加多种恶性肿瘤的发病风险[5]，包括食管腺癌、肾细胞癌、结直肠癌、子宫内膜癌和绝经后乳腺癌等[5-10].目前关于代谢综合征与膀胱癌关系的流行病学研究很少，且结论矛盾[11-12].本研究通过临床分析老年膀胱癌患者各项代谢指标与膀胱癌病理分级分期的相关性，探讨代谢综合征(MS)与膀胱癌发生发展的关系，为膀胱癌合并代谢综合征的预防和综合诊治提供依据.

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2010年11月至2017年7月暨南大学附属第一医院泌尿外科收治的113例新诊断的原发性膀胱尿路上皮癌男性患者资料，包括年龄、身高(cm)、体质量(kg)、体质量指数(BMI)、血压(mmHg)、空腹血糖浓度(mmol/L)、甘油三酯浓度(mmol/L)，高密度脂蛋白胆固醇浓度(mmol/L)，以及肿瘤分级、分期.

所有患者年龄均≥60岁，无其他伴发疾病，均诊断为原发性尿路上皮癌，转移性膀胱癌、原位癌、鳞癌、腺癌、术前接受放化疗者均被排除.

1.2 方法

采用2009年TNM(tumor node metastasis)分期标准，将Ta、T1期作为低分期，T2、T3、T4期作为高分期；病理分级采用2004版世界卫生组织分级系统.低度恶性潜能的尿路上皮乳头状瘤归为低级别.采用2004年中华医学会糖尿病学分会提供的代谢综合征诊断标准[13]，具备以下3项或更多项异常情况的被诊断为代谢综合征：(1)超重，BMI≥25 kg/m2；(2)高血糖，空腹血糖浓度≥6.1 mmol/L或糖负荷后2 h血糖浓度≥7.8 mmol/L或已确诊为糖尿病并治疗者；(3)高血压，血压≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或已确诊为高血压并治疗者；(4)血脂紊乱，空腹血甘油三酯浓度≥1.7 mmol/L或空腹血高密度脂蛋白胆固醇浓度<0.9 mmol/L.将入选的113例患者分为膀胱癌合并代谢综合征组(57例)和单纯膀胱癌组(56例).

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计分析.使用卡方检验对变量进行单因素分析，再对有意义的变量进行二分类logistic回归分析.检验均为双向的，P<0.05为有统计学差异.

2 结果

2.1 患者的临床资料

113例患者的临床资料(表1).患者总例数为113，平均年龄为(70.86±7.795)岁.高血压83例(73.5%)，糖尿病69例(61.1%)，肥胖65例(57.5%)，高甘油三酯血症48例(42.5%)，低高密度脂蛋白胆固醇血症43例(38.1%)，代谢综合征组57例(50.4%)，肿瘤高分期55例(48.7%)，高分级91例(80.5%).

表1 膀胱癌患者的临床资料Table 1 The Patients and Tumor Characteristics

2.1 代谢综合征及其各组分对膀胱癌病理分级、分期的影响

MS组中膀胱癌高分期占75.4%，非MS组为21.4%；MS组膀胱癌高分级占94.7%，非MS组为66.1%.代谢综合征及其各组分对膀胱癌病理分级、分期的影响(表2).超重与膀胱癌的分期相关(P<0.05).糖尿病、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症及代谢综合征与膀胱癌的分级和分期相关(P<0.05).代谢综合征各组分对肿瘤病理分级、分期的二分类逻辑回归分析结果(表3).膀胱癌合并高甘油三酯血症的老年患者有着更高的病理分期(OR=2.819，P<0.05)的风险.膀胱癌合并糖尿病的老年患者有着更高的病理分级(OR=3.785，P<0.05)和分期(OR=6.639，P<0.000)的风险.

表2 代谢综合征及其各组分对膀胱癌病理分级、分期的影响Table 2 Relationship between components of the MS and bladder cancer histologic grade and stage n(%)

表3 代谢综合征各组分对肿瘤病理分级、分期的多因素逻辑回归分析结果Table 3 The result of logistic regression analysis of all factors n(%)

3 讨论

研究表明代谢综合征是恶性肿瘤发展的危险因素.一项前瞻性研究显示，代谢综合征与男性膀胱尿路上皮癌风险增加[11].本研究显示，膀胱癌合并代谢综合征的患者，肿瘤分期和组织学分级都会更高.代谢综合征患者表现出高胰岛素血症和胰岛素抵抗.高胰岛素血症可能通过胰岛素的直接促有丝分裂作用影响癌症和癌症相关死亡的风险[14].还可能通过增强胰岛素样生长因子1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)的产生发挥间接促有丝分裂作用[15-16].IGF-1通过内分泌、旁分泌和自分泌机制影响细胞生长，异常增殖和分化[17].另外，糖尿病患者尿路感染发病率增加以及长期的慢性尿路炎症可能刺激尿路上皮恶变.本研究中，超重、糖尿病与膀胱癌的病理分级和分期相关.过度肥胖特别是内脏肥胖，导致慢性全身低度炎症，归因于脂肪细胞和浸润免疫细胞产生炎性细胞因子，形成致癌环境[18].有研究表明，肥胖导致的游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)升高和脂肪因子异常可导致胰岛素抵抗的发生，并可能导致代谢综合征的发病[19].血脂异常是脂质代谢障碍的主要表现，可导致动脉粥样硬化性疾病的发生.总胆固醇的水平与一些肿瘤的发生风险降低有关，如肝癌、胰腺癌等[20].目前，血脂异常与膀胱癌关系的报道较少.本研究中，血脂异常与膀胱癌的病理分级和分期相关.高甘油三酯血症的患者存在更高的肿瘤分期风险.高血压与膀胱癌病理分期和分级无关.研究发现，血压升高可增加肿瘤的发生风险，在男性中更明显[21].也有研究显示，高血压并不增加患者罹患癌症的风险，二者无相关性[22].高血压或降压药物对膀胱癌的发生和死亡的影响目前亦不明确且存在争议，其对膀胱癌发生和发展的影响有待进一步研究.

本研究中，只有糖尿病的患者存在更高的肿瘤分期和分级的风险，可能由于代谢综合征的组成部分之间存在共线性，胰岛素抵抗在连接代谢综合征的不同组分方面起着至关重要的作用，并增加其发展[23].一方面，胰岛素抵抗对高血糖和血脂异常的发展至关重要，另一方面，肥胖和胰岛素抵抗与内皮功能障碍，交感神经系统过度活动，高脂血症和肾素-血管紧张素系统活化有关，均可导致代谢综合征患者发生高血压[24-25].代谢综合征的组成部分是相互联系、相互作用、相互促进.

在泌尿系统的肿瘤中，男性膀胱癌的发病率显著高于女性.膀胱癌在老年患者中经常发现，但在40岁以下的患者中很少发现[26].此外，随着社会的发展和人口的老龄化，代谢综合征的流行也随着年龄的增长而增加，男性高于女性[27].因此，应高度重视代谢综合征与老年男性膀胱尿路上皮癌发病风险之间的相关性.综上，代谢综合征与膀胱癌的病理分级和分期相关.高甘油三酯血症是膀胱癌高病理分期的独立危险因素，糖尿病是膀胱癌高病理分期和分级的独立危险因素.代谢综合征和膀胱癌老年男性患者需要更严格的血糖控制，但需要更深入的流行病学研究来证实.