甲状腺乳头状癌颈部中央区淋巴结转移的危险因素分析

李顺波， 黄晶晶， 郭丹

(重庆医科大学 附属第二医院 外科， 重庆 400010)

甲状腺癌(thyroid carcinoma)是最常见的甲状腺恶性肿瘤，约占全身恶性肿瘤的1%，其中以乳头状癌(papillary carcinoma)最常见.在过去的30年里，甲状腺癌的发病率呈现持续上升趋势[1].2012年全世界大约新增298 000个甲状腺癌病例，其中死亡人数约4万.在中国同期新增甲状腺癌病例数约占总数的15.6%，死亡人数约占13.8%[1]，其中乳头状癌约占全世界新增病例数的90%[2].甲状腺乳头状癌(thyroid papillary carcinoma，PTC)目前仍以手术切除为主，其具有生长速度缓慢、预后好及死亡率低[3-4]等特点，但其早期即可发生淋巴结转移且多数首先表现为颈部中央区淋巴结转移(central lymph node metastasis，CLNM)，而目前有研究[5]发现淋巴结转移影响甲状腺乳头状癌局部复发率，而且可能提示预后不佳，故针对存在中央区淋巴结转移患者，行中央区淋巴结清(central lymph and dissection,CLND)扫显得尤为必要[6].虽然随着颈部淋巴结彩色超声检查(简称“彩超”)的推广，目前对于甲状腺癌患者，术前可通过行颈部淋巴结超声检查以初步判断颈部淋巴结状态，但其假阴性率高[1]，有研究[7-9]表明超声检查特异性可达87%～97%，但敏感性只有23%～38%，故目前仍缺乏对PTC中央区淋巴结转移准确的术前诊断方法.有部分学者认为应行预防性CLND，但另外有学者认为行CLND术会增加手术风险及术中术后的并发症，影响患者术后生活质量，因此对于是否行预防性CLND仍有争论.本研究针对甲状腺乳头状癌患者颈部CLNM的相关临床危险因素进行分析，以期寻找到颈部CLNM的敏感因素，为CLND提供依据.

1 资料与方法

1.1 一般资料

患者的病历资料均来自于重庆医科大学附属第二医院，筛选出2016年1月1日至2018年5月1日期间行过颈部CLND并最终病理确诊为甲状腺乳头状癌的患者140例，其中男35例，女105例，年龄为25～72岁.纳入标准：(1)经病理最终确诊为甲状腺乳头状癌；(2)为首次确诊；(3)均行过CLND扫且其中淋巴结均最终由病理证实.排除标准：(1)病理证实侵犯肌肉、血管及神经；(2)存在远处转移；(3)行过甲状腺相关手术及131I治疗.

1.2 方法

依据是否病理证实存在CLND将140例患者分为2组，其中转移组81例，未转移组59例.统计分析患者年龄、性别、肿瘤大小、恶性肿瘤数目、伴结甲肿、伴甲状腺良性肿瘤、伴桥本氏病、术前彩超显示微钙化及低回声等临床因素，其中年龄分组以45岁为界，肿瘤大小分组以直径1 cm为界，恶性肿瘤数目以单发和多发来分组，微钙化及低回声与否以术前我院超声科甲状腺彩超报告进行分组，伴结节性甲状腺肿、伴甲状腺良性肿瘤、伴桥本氏病与否以术后重庆医科大学附属第二医院病理科病理报告进行分组.

1.3 统计学分析

应用SPSS 23.0软件包进行统计学分析.用pearson卡方检验对假设检验的计数资料进行分析，用多因素logistic回归分析对危险因素进行筛查分析，当P<0.05时为具有统计学差异.

2 结果

2.1 CLNM相关因素分析

分别对本次纳入数据中的年龄、性别、肿瘤大小、恶性肿瘤数目、伴结甲肿、伴甲状腺良性肿瘤、伴桥本氏病、术前彩超显示微钙化及低回声等临床因素进行卡方检验，结果显示年龄(P=0.037)、性别(P=0.008)、肿瘤大小(P=0.004)以及彩超提示存在微钙化(P=0.006)的P值小于0.05为有统计学差异(表1).

表1CLNM相关临床因素卡方检验

Table1Chi-squaretestofclinicalfactorsrelatedtocentrallymphnodemetastasis

临床因素Pearson 2值OR95%CIP值年龄4.3380.4830.243～0.9620.037性别7.1193.1881.326～7.6610.008肿瘤大小8.1632.7131.358～5.4200.004肿瘤数目1.1820.6440.290～1.4290.277伴结甲肿1)0.0571.1140.461～2.6890.811伴良性肿瘤2.0520.5610.254～1.2430.152伴桥本氏病0.7110.7400.367～1.4910.399微钙化7.6992.7531.333～5.6880.006彩超示低回声1.8510.5490.230～1.3120.174

1)结节性甲状腺肿大，简称“结甲肿”

2.2 CLNM危险因素的logistic回归分析

将上述年龄、性别、肿瘤大小及彩超提示微钙化这4个因素纳入回归方程，OR值分别为0.383、3.167、3.244、3.148(表2).

表2 CLNM危险因素logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of risk factors of central lymph node metastasis

3 讨论

CLNM的临床危险因素的二分类logistic回归分析的结果显示，患者年龄、性别、肿瘤大小及彩超出现钙化均是其独立危险因素，其影响程度由大到小分别是肿瘤大小、彩超出现微钙化、性别、年龄，OR值依次为3.244、3.148、3.167、2.611，即指肿瘤大小>1 cm的患者发生中央区淋巴结转移的风险为<1 cm的3.244倍，彩超出现微钙化的为未出现示微钙化的3.148倍，男性为女性的3.167倍，小于45岁的是大于45岁的2.611倍.刘雯等[1]在一项3 273例患者的研究中亦发现男性、年龄小、肿瘤较大为甲状腺乳头状癌中央区淋巴结转移的独立危险因素，与本研究结果一致，由于他们的研究未纳入钙化这一因素，故未提及其影响.程晓宇等[10]研究亦发现年龄、性别、肿瘤大小及侵犯被膜及被膜外为CLNM的危险因素，与本次研究结果基本相同.另有研究[11]认为，甲状腺肿物超声显示存在有钙化或边界不清时，肿物倾向于恶性，但是尚不能说明存在淋巴结转移，其结果与本研究结果有差异，考虑他们的研究数据量较少，目前尚未有大数据统计显示微钙化不是CLNM的危险因素，这有待进一步研究.

虽然有报道称CLNM可能对患者存活率没有显著影响，但根据中国官方癌症中心最新公布的数据，中国甲状腺癌患者5年生存率为67.5%，比美国 (98.2%)和欧洲(86.5%)低，故为了最大限度地减少风险，最大限度地提高获益，外科医生应个性化选择治疗方案，对高危人群CLNM进行预防性CLND，而非针对所有患者均予以单一的治疗方法.因此，了解与甲状腺乳头状癌CLNM相关的临床高危因素就显得尤为必要.

在2017年版甲状腺癌美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中，针对甲状腺乳头状癌首选治疗方案中提到当肿瘤直径大于4 cm时应当考虑行预防性的VI区颈部淋巴结清扫，为2B类推荐证据，该推荐主要是基于术中临床决策，比起本次研究中肿瘤大小的结果而言显得更为严格，但由于近年来随着甲状腺彩超的普及，临床上肿瘤大于4 cm的患者相对明显减少，本研究收集的肿瘤大于4 cm的样本较少，故不能进一步进行分层分析讨论，且从本研究可以看到肿瘤大小的优势比OR为3.244，即肿瘤直径大于1 cm的患者其发生CLNM的概率是小于1 cm的3.244倍，在本研究的危险因素中影响最大，故认为临床上应予以综合考虑.该指南中未明确指出术前考虑应行预防性VI区颈部淋巴结清扫的临床危险因素，故研究对CLNM临床高危因素的分析，可以为临床医师指导预防性CLND提供参考依据.

本研究发现年龄在45岁以下、肿瘤直径大于1 cm、男性、彩超提示微钙化，均可能提示危险因素增大.针对年龄较小的患者，充分考虑到其相对生存期较长，复发风险相对增加，术中可考虑予以预防性CLND.而对于一些年龄较大的女性患者，假如其术前相关检查未见明显淋巴结肿大，且术中冰冻考虑为甲状腺微灶型乳头状癌，则可以考虑不行预防性CLND[12-14].而对于年龄小于45岁的男性甲状腺癌患者，术前彩超提示结节内有可疑点状钙化且术中切除的该结节直径大于1 cm时，即使考虑到行该清扫可能会引起一系列术后并发症及影响患者生活质量，也应常规行预防性CLND，以期降低复发及转移率[15-17].

综上，由于目前缺乏术前确诊颈部淋巴结转移的手段，故现在对于甲状腺乳头状癌是否应行预防性CLND仍存在争议.临床医师应当充分考虑患者个体的差异情况，了解CLNM的临床高危因素，综合评估CLND对患者预后及生活质量的影响，作出合理的个性化治疗方案.本研究仍存在一定的不足及局限性，首先本研究为回顾性研究，收集的临床资料较为受限，某些临床因素如是否侵犯被膜、对侧病理结果[18-20]等由于未有相关数据而不能进行统计分析；其次本研究数据均来自同一所医院，可能由于患者的选择偏倚导致统计学结果与其他研究有些差别；最后由于数据相对较少，故自变量分组时均为2组，得到的结果较为粗略，本研究小组将继续收集更多数据，考虑继续进行亚分组，以期得到更为细致的结果，为临床工作提供更为精确的依据.同时，也将积极对相关患者进行远期随访，以便获得更多的临床数据，为更为精准的治疗提供依据.