破伤风人免疫球蛋白致全身皮疹1例并文献分析

谢法红，李渊源，聂 帅，辛海莉（解放军总医院药学部，北京 100853）

根据《中国破伤风免疫预防专家共识》[1]，对于被金属切割导致手开放性外伤，建议患者常规接受破伤风抗毒素（tetanus antitoxin，TAT）预防破伤风梭状芽孢杆菌感染。尽管TAT 为机体提供特异性抗体以预防破伤风感染，但TAT 来源于经过免疫的马血清，属于异源性免疫蛋白，引起过敏反应发生率为5% ～ 30%，致死率约为万分之一[2]，即使皮试阴性，TAT 注射后也会发生过敏反应[3]。而20 世纪60 年代国外开始使用破伤风人免疫球蛋白（human tetanus immunoglobulin，HTI）[4]，为TAT 过敏患者预防破伤风提供了更好的选择。

HTI 是采集接种破伤风类毒素的健康受试者血浆，经过低温乙醇分离提取和病毒灭活制备的免疫球蛋白[5]，因为属于人同源性，使用前无需皮试，发生过敏反应的概率很低，临床上一般用作TAT过敏患者以及老年人、儿童等不宜做皮试的患者。本文报道了1 例2 岁患儿肌内注射HTI 后发生全身皮疹等过敏反应的案例，希望提示医务工作者使用HTI时综合考虑患者的个体差异，预防可能发生的不良反应。

1 临床资料

患者，男性，2岁，体质量13.7 kg，因“左手外伤”于2018 年11 月20 日来我院急诊科就诊，患者曾于4个月前外伤来我院就诊，肌内注射TAT 1500 IU（兰州生物制品研究所有限责任公司，批号：201606040），因皮试出现局部过敏反应而未继续肌注。既往体健，否认药物和食物过敏史，其母亲为易过敏体质，对头孢类抗菌药物和油漆过敏。入院体格检查：T 36.4 ℃，P 72 次·min-1，R 16 次·min-1，BP 112/69 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心尖搏动正常，心界不大，HR 78 次·min-1，律齐，听诊区未闻及杂音，未闻及心包摩擦音。腹软，无压痛，双下肢无浮肿。实验室检查：左手手部X线检查未见异常。入院诊断：左手外伤。清创处理后肌内注射HTI 250 IU（山东泰邦生物制品有限公司，批号：20180606），给药后15 min患者全身出现淡红色粟粒样斑丘疹，直径约1 ～ 2 mm，尤以左面部、颈部和胸口较为密集，未见糜烂、破溃及渗液，且伴有嗜睡、精神萎靡症状，查体呼吸心率、血常规检查指标均未见异常，药师考虑全身皮疹、嗜睡等症状可能与破伤风人免疫球蛋白有关。急诊留观4 h 后，未见症状减弱或加重，患者出院，电话随访病情变化，患者父母诉停用药物24 h后嗜睡、精神萎靡症状有所好转，72 h后全身皮疹症状逐渐减轻，7 d后完全消退，未见色素沉着、脱皮或脱屑，未诉其他不适。

2 讨论

2.1 关联性评价

根据我国ADR中心关于药品不良反应评价标准[6]中的5条原则进行关联性评价：1）患者给药后15 min出现全身皮疹，用药与不良反应的发生具有时间相关性；2）皮疹、嗜睡等不是HTI说明书中已知的药品不良反应，属于新发现的药品不良反应，但有文献报道存在HTI 致过敏反应案例；3）HTI 停用后，患者父母诉患儿全身皮疹、嗜睡等症状逐渐好转；4）患者停药后并未再次使用HTI；5）该患者既往体健，未同时使用其他药品，发生皮疹、嗜睡等症状后检验检查均未见异常，可排除其他因素的影响。关于转归情况，有文献报道[7]，HTI 致过敏反应后留观、吸氧，必要时给予糖皮质激素后可很快缓解，本案例转归情况同文献报道相似。结合上述原则进行评价，HTI与全身皮疹、嗜睡的关联性判定为可能。

2.2 破伤风人免疫球蛋白致不良反应研究现状

HTI 能特异性中和破伤风毒素，发挥治疗和被动免疫预防作用，其破伤风抗体效价高，且血液中浓度下降速度远低于TAT，肌内注射HTI 250 IU后血清抗毒素浓度大于最小保护剂量（0.01 IU·mL-1），可持续4周[8]。HTI 一般不良反应较少，根据HTI 药品说明书提示，极少数人有红肿、疼痛感，且无需特殊处理可自行恢复；一项纳入342 例开放性外伤应用TAT和HTI 对比研究中，HTI 过敏反应发生率仅为0.8%（1/118）[9]，尽管过敏反应发生率较低，但仍有临床报道其不良反应的发生；周玉婷[10]报道了39 例开放性外伤患者肌注HTI 发生5 例过敏反应；郭海云等[7]报道了3 例因TAT 皮试阳性，肌注HTI 导致心慌、胸闷等过敏反应的案例；莫玉红[11]报道了1 例因左小腿皮肤裂伤肌注HTI致过敏性休克，抢救无效死亡的案例；黄亚玲[12]报道了1 例导致过敏性休克的相似案例，患者经及时抢救后恢复。

2.3 破伤风人免疫球蛋白引起全身皮疹的机制

目前HTI引起该不良反应的发生机制尚不明确，TAT 因其蛋白异源性可引发IgE 相关的胸闷、休克等Ⅰ型过敏反应和IgG相关的荨麻疹、发热等Ⅲ型过敏反应，表现为大小不一的红色或淡红色风团，一般24 h 可消退，可反复发生，严重者引起全身症状或过敏性休克[13-14]。有研究[15]显示，婴儿时期的IgE 水平与之后破伤风接种发生过敏反应相关，不论是TAT 还是HTI，均来源于破伤风类毒素，诱导机体产生相应抗体导致过敏反应。HTI 为人血液制品，半衰期长达4周，由于该患者第一次使用HTI，可能由于给予的抗体和患者体内已经存在的抗原之间相互作用形成抗原抗体复合物，加重患者的抗原负荷，表现出注射部位或者全身发生的红色斑丘疹，甚至出现嗜睡、呕吐、发热等症状[16-17]。由于IgG自身的抗原性，IgG大分子聚集，循环中抗体对微生物抗原和自身抗原大量存在，激活补体，单核细胞直接释放细胞因子[18]，引起相关免疫反应导致了全身皮疹、嗜睡等不良反应的发生。

2.4 ADR防治处理措施

对于接种HTI 后出现的药品不良反应，应首先评估发生皮疹的严重程度、是否加重、是否伴随其他不适症状，能否排除原患疾病或者其他因素导致的皮疹、嗜睡，排除其他原因后应立即停药。若症状较轻，可在医院内观察2 ～ 4 h，待症状好转后再离开；若4 h 以上症状尚未见好转，应离院前请专科医生进行复诊并进行相关实验室检查，如有病情恶化或其他不适立即随诊；如果症状加重或患者无法耐受，应迅速建立静脉通路，给予糖皮质激素或抗组胺药，纠正水、电解质紊乱，待症状减轻后逐渐减少激素的剂量或局部外用糖皮质激素软膏；如果出现感染症状，适量应用退热和抗菌药物，同时患者取平卧位，必要时予以吸氧、心电监护[19]。

在使用HTI之前，有必要详细询问患者家族史和过敏史；对于有TAT过敏史或过敏体质的患者慎重给药，做好相应的急救措施准备，备好肾上腺素或地塞米松等急救药品；药物注射后交代患者及家属，不可剧烈活动，观察期内不可离开护士观察范围；一旦发生异常反应，立即与医生密切配合，对症处理，及时给药；同时做好患者家属的解释工作，缓解其紧张、恐惧等不良心理情绪，避免纠纷[20]。

综上，全身皮疹、嗜睡等不良反应在HTI说明书中未提及，且对于婴幼儿等特殊人群未见该不良反应的国内相关文献报道。我国于2002年开始使用HTI，尽管价格相对较高，但因为其安全性高和使用方便，减轻了患者的痛苦，临床应用逐渐增加。HTI适用于对TAT 过敏的患者，但是HTI 作为一种免疫蛋白类制品，不能完全排除人类过敏的可能，且因为工艺复杂、来源较少、价格昂贵，导致人使用免疫蛋白类药品相关资料较少，很多人未曾接触[21]。因此有必要在患者使用该药前详细询问患者家族史和过敏史，警惕可能发生的药品不良反应，做好相应的风险防范措施，及时识别和判断是否为该药物引起的不良反应，提出解决方案，并给予患者必要的心理安慰、鼓励和支持，确保患者用药安全有效。