国内神经外科儿童颅内感染现状分析

陈 玥，李 婷，刘 磊，朱 曼，柴 栋（.中国人民解放军总医院，北京 00853；.哈尔滨医科大学，黑龙江 哈尔滨 5008）

颅内感染是神经外科术后常见并发症，绝大多数为细菌感染，因存在血脑屏障，许多抗菌药物在脑脊液和脑组织中达不到有效治疗浓度，使得抗感染治疗困难[1]。经验用药选药不合理或药物浓度不足还可诱发细菌耐药，使疾病迁延不愈，患者往往预后较差，病死率高。儿童患者新陈代谢旺盛、血液循环时间较短、肝肾功能尚不成熟，在选择抗菌药物时有较多限制，剂量不当还易导致不良反应的发生，增加治疗难度[2]。本文汇总国内文献报道，分析探讨我国儿童患者颅内细菌感染的治疗方案，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

以“儿童”、“神经外科”和“颅内感染”为关键词检索CNKI数据库，时间范围为自建库至2017年12月，文献纳入标准：儿童患者（从出生至18岁），颅内细菌或疑似细菌感染[3]，文中提及抗感染治疗过程及预后。

2 结果

共检索文献122 篇，排除未提及药物治疗文献后，有效文献11 篇，有效病例368 例，详见表1。共有89 例脑脊液检出病原菌，检出率为24.18%。检出病原菌中，阳性菌57 株（64.05%）；阴性菌28 株（31.46%）；混合感染4例（4.49%），详见表2。原发病主要为颅脑外伤（44.8%），其余还包括脑膜炎、颅内肿瘤、脑脓肿、脑血管病等，详见表3。

表1 儿童颅内感染文献报道案例Tab 1 Case report of the intracranial infection in children

表2 病原菌分布Tab 2 Distribution of the pathogenic bactoria

表3 原发病分布Tab 3 Distribution of the primary disease

2.1 儿童颅内感染药物治疗情况

儿童颅内感染针对阳性菌，主要采用万古霉素（79例）、利奈唑胺（2例）、替考拉宁（1例）、青霉素类（如苯唑西林等，89例）进行治疗。针对革兰阴性菌，常用药物有碳青霉烯类（除外未明确指出的文献，共14例），其中以美罗培南为主，还包括头孢菌素类（除外未明确指出的文献，共139 例）等。除静脉应用抗菌药物外，共121 例患者联合鞘内给药，其中多粘菌素1例，万古霉素32例，未明确88例。

2.2 儿童颅内感染预后情况

368例患者中，提及治疗效果的有284例，其中治愈188例（66.2%），6例明确有遗留后遗症，多数患者未进行后续随访。

3 讨论

3.1 神经外科儿童颅内感染流行病学特点

本次文献分析中的病原菌检出率高于文献报道颅内感染病原菌的检出率，可能与发表偏倚有关。我国神经外科颅内感染患者的主要病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和肠球菌等[3]。本次文献分析发现，儿童患者病原菌与成人类似。成人患者中，伴有开放性颅骨骨折、头皮裂伤的脑外伤或头皮裂伤超过4 h的手术部位感染发生率为10% ～ 25%，清洁污染手术发生率为6.8% ～ 15%[15]。本次文献分析发现儿童患者主要诊断为颅脑外伤、颅底骨折及脑肿瘤，说明开放性外伤患者颅内感染可能性更高。

3.2 抗感染药物治疗

神经外科抗菌药物选择原则为首选易通过血脑屏障的杀菌药物，并建议使用说明书允许的最大药物剂量及可能的长疗程治疗[16]。儿童患者则应根据体质量、年龄、病情状况进行合理调整，实现个体化给药、减少不良反应的发生。由于病原学检出率降低，神经外科术后感染通常选择经验治疗，对可疑病原菌进行广谱覆盖[3]。本次统计中，儿童患者与成人患者类似，针对耐药风险低的患者阳性菌主要选择苯唑西林等青霉素类，而耐药风险高的患者，主要选择万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等。儿童患者使用万古霉素需要监测血药浓度[17]，但本次统计文献均未记载相关信息。利奈唑胺血脑屏障透过率高，但是对于儿童颅内感染的治疗属于超说明书用药。替考拉宁不透过血脑屏障，不推荐用于颅内感染。针对阴性菌，纳入的文献基本全部采用头孢菌素或美罗培南，除未明确指出的文献外，使用二代头孢菌素3 例；三代头孢菌素134 例，主要为头孢曲松、头孢他啶；四代头孢菌素头孢吡肟2例；以美罗培南为代表的碳青霉烯类14 例。二代头孢菌素如头孢呋辛，三代如头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶及四代如头孢吡肟血脑屏障透过率相对较高，适用于颅内感染。美罗培南是儿童多重耐药菌感染的最后选择，对于脑膜炎患儿，推荐使用最大剂量按每8小时40 mg·kg-1给药。然而我们注意到，仍有部分患儿使用不推荐用于颅内感染的大观霉素[10]、一代头孢菌素[14]等药物。在临床实践中，由于预防和经验性抗菌药物的使用，病原学检出率极低[18]，造成治疗困难，因此药师需协助医生规范使用经验性抗菌药物，根据各地区及各医院常见耐药菌做出正确判断，并及时送检患者体液，进行病原学培养与药敏试验，有理有据地使用针对性抗菌药物。

当静脉用药48 ～ 72 h 效果不明显，患者病情加重时，常需根据颅内感染的程度和患者具体情况同时采取其他治疗措施，国内外研究指出可以脑室内或鞘内注射不含防腐成份的抗菌药物[3,19]。纳入文献中有121 例联合鞘内/脑室内用药，占32.88%，但儿童应用剂量尚无统一标准，药师建议根据患儿年龄、体质量、体表面积、脑脊液总量、脑脊液引流量及病情严重程度估算用药剂量，并加强药学监护（如监测血药浓度、肝酶、血小板、肾小球滤过率等）。在某些情况下，患儿病情危急，医生常会采取超说明书用药，如使用无明确儿童推荐剂量的鞘内/脑室内注射给药方案，我国迄今尚无法律法规明确对“超说明书用药”这一行为进行规定，因此当临床医生确因治疗需要进行超说明书用药时，应征得家属同意并正确评估风险，以确保患儿用药安全。

3.3 外科干预

本次统计中，明确报道的共有88 例患者使用不同方式的脑脊液引流，以加强感染灶控制。有文献报道[20]，在全身使用敏感抗菌药物的情况下，采用持续腰大池引流可明显提高治疗效果，同时持续腰大池引流便于给药，减少患者反复腰穿的痛苦，也便于动态观察脑脊液变化。此外，也可考虑侧脑室穿刺引流术及腰大池穿刺引流术联合使用，交替开放脑室外引流管及腰大池引流管，可以及时清除脑室及蛛网膜下腔内的有害物质，避免其长时间停留造成的继发损害[21]。

3.4 预后情况

文献[22-23]报道儿童颅内感染患者，较轻后遗症的发生率约为8.08%，严重后遗症的发生率约为14.14%，主要包括智力低下、中枢性运动障碍、双侧听力传导通路损伤、继发性癫痫有社会退缩行为问题等。统计文献中后遗症发生率较低，可能与报道偏倚有关，部分文献明确表示未进行后续随访。临床工作中，神经外科术后的随访情况也不容乐观，释放率较高，鉴于儿童患者今后仍有较长的生存期，需加强随访工作，考察患者的生存质量情况。

4 小结

颅内感染是神经外科重症患者，儿童患者由于脏器发育不完全，且可以使用的治疗药物极其有限，病原体耐药形式也较成人更为严峻[24]。合理使用抗感染药物，结合外科手段处理感染灶，是治疗的关键。本次针对国内儿童患者进行的文献分析发现，仍需要临床药师、医生进一步加强抗感染药物合理使用，如对万古霉素进行血药浓度监测，避免使用无法透过血脑屏障的药物，制定合理的鞘内/脑室内儿童给药方案等。从文献调研中发现，病例数据较多的文章，对抗感染药物的给药方案、疗程等情况几乎没有描述，而药学监护文章多为个案报道，与临床医生和药师关注点不同有关，但考虑抗感染治疗的成效与给药方案息息相关，在今后的研究中，需要更多的关注这个问题。相比成人颅内感染，国内文献报道的儿童病例相对较少，无法更精确地评估目前儿童颅内感染用药情况，还需大样本的前瞻性研究及更为详细的药学监护记录，以便更好地指导临床用药。