沙库巴曲缬沙坦致不良反应的文献分析

徐 虹，梁月琴，夏洪颖，王 丽，李仲昆（昆明医科大学附属延安医院药学部，云南 昆明 650051）

沙库巴曲缬沙坦（sacubitril/valsartan）是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂的复方制剂，也是一种具有全新作用机制的心力衰竭治疗药物[1]。它由缬沙坦和沙库巴曲以1∶1 的比例构成，具有两个作用靶点，缬沙坦抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS），而沙库巴曲进入体内后在肝脏酶的作用下代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，具有抑制脑啡肽酶的作用，两者协同发挥舒张血管、降低血管阻力、排钠利尿、抑制心肌肥厚、抑制心肌纤维化的作用[2]。2015年7月，美国食品药品监督管理局批准该药上市用于心力衰竭治疗；2016 年欧洲心脏学会的心力衰竭指南推荐，沙库巴曲缬沙坦可以改善射血分数降低的心衰患者的生存率，治疗中优于血管紧张素转化酶抑制剂[3]。2017年7月，中国国家食品药品监督管理总局正式批准该药在中国上市，用于射血分数降低的心衰患者的治疗。目前，该药在中国临床使用经验不多，虽然国外已有相关不良反应报道，但国内尚未有沙库巴曲缬沙坦不良反应的案例报道。本研究整理了沙库巴曲缬沙坦上市以来致不良反应的个案报道，并进行统计分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

检索2003年1月- 2018年12月中国学术期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、Medline、PubMed、Springer 数据库等相关资料，中文以“沙库巴曲缬沙坦”、“不良反应”、“致”为检索词；英文以“sacubitril /valsartan”、“adverse reaction”、“induced”或“related”等为检索词，检索国内外公开发表的医药期刊上关于沙库巴曲缬沙坦个案报道，逐篇查阅，剔除重复报道或病例来源于同一篇文献，得到符合条件的个案报道9 篇[4-12]，共16 个案例。采用回顾性研究方法，详细阅读16例个案报道，提取相关信息（患者性别、年龄、合并基础疾病、联合用药、药物用法用量以及不良反应发生时间、临床表现及预后等）进行统计分析[13-14]。

2 结果

2.1 患者性别与年龄分布

16 个病例中，男性患者16 例，女性患者0例；年龄在53 ～ 84岁，平均年龄（67.70±9.30）岁；其中50 ～ 59岁有4例（25.00%），60 ～ 69岁有4例（25.00%），70 ～ 79岁有7例（43.75%），80 ～ 89岁有1例（6.25%）。

2.2 沙库巴曲缬沙坦的用法用量

16个病例中，有2例患者的沙库巴曲缬沙坦使用剂量没有详细说明，其余14 例患者的使用剂量均在说明书推荐的正常范围内，见表1。

表1 患者使用剂量、频次分布Tab 1 Distribution of patient's dosage and frequency

2.3 不良反应发生时间

在16 例不良反应报道中，不良反应发生最快的12 h[12]，最慢的在服药93 d后[11]，发生在1 d ～ 1周内最多，共5 例（31.25%），另外还有3 例报道没有描述不良反应发生时间[4,6,8]，详见表2。

2.4 合并基础疾病和联合用药情况

在16 例接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者中，明确记录合并其他基础疾病的有15 例。其中，15 例既往有心血管系统的相关疾病占93.75%，这些患者联合使用了抗高血压药物、治疗心力衰竭药物（利尿剂、比索洛尔、氨氯地平、培哚普利、坎地沙坦等）、调血脂降血糖药物（普伐他汀、瑞格列奈）以及血管活性药物等。同时1 例已行主动脉瓣置换术的患者使用了华法林抗凝血[6]，而另一例以及接受心脏移植的患者，联合使用巴利昔单抗、他克莫司免疫抑制剂[7]，详见表3。

表2 不良反应发生时间分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR induced by sacubitril/valsartan

2.5 沙库巴曲缬沙坦致不良反应累及的系统/器官及主要临床表现

沙库巴曲缬沙坦相关的不良反应中，涉及最多的是心血管系统相关疾病（12 例，75.00%），其次为神经肌肉系统异常（4例，25.00%），急性肾功能损伤（2例，12.50%）；其中，编号1、6 ～ 16的患者分别出现了心律失常、不自主地头部及四肢运动、疼痛，是新的药品不良反应，详见表3。

2.6 不良反应处理及转归

16例不良反应报道中，5例在药物减量或停用后症状好转或消失（31.25%）；另有5例停药后，加用胺碘酮注射液，抑制心律失常（31.25%）后症状好转；而有2 例（12.5%）停药后需要有植入式心脏复律除颤器（ICD）电复律，消除室性心动过速[11]；而另有2 例（12.5%）分别发生低血压、头痛的患者在对症治疗、监测血压循环和临床症状后继续使用沙库巴曲缬沙坦，耐受性良好[4,6]。2例（12.5%）发生心源性休克的心衰患者，在补液、使用多巴酚丁胺等积极抢救后，最终死亡[9,11]。

3 讨论

3.1 患者发生药品不良反应的基本情况分析

本研究纳入的16 例病例，虽然大部分合并有其他基础疾病，并也联合使用其他药物，但不良反应的发生与沙库巴曲缬沙坦的关联性很大。大部分在使用沙库巴曲缬沙坦后，先后出现了药品不良反应，并且在停止使用该药后，不良反应减轻或者消失。甚至有2例患者在重复使用沙库巴曲缬沙坦后，不良反应又重新出现[5,10]。根据研究结果，在国外公开发表的16 例相关不良反应个案病例报道中，全部为男性16例，50岁以上的患者有16例，这可能与心力衰竭常见于老年人，需要服用治疗心力衰竭药物有关。因收集的病例数不多，研究结果并不能支持沙库巴曲缬沙坦相关性的不良反应常见于男性这个结论；这16 例患者的服药剂量均未超过药品说明书的推荐剂量，说明沙库巴曲缬沙坦诱发的不良反应可能没有剂量依赖关系；分析不良反应的发生时间，8 例发生在1周内，占50.00%，同时关注到涉及神经肌肉系统的不良反应均发生在一周以内。16 例患者中有15 例既往有心血管方面的相关疾病。因此，建议在服药期间，对于既往有心血管相关疾病的患者，尤其在服药1 周内，应密切监测患者心电图、心率、肾功能以及神经肌肉是否有异常等临床情况。

3.2 沙库巴曲缬沙坦致新的药品不良反应分析

值得关注的是，这16 例不良反应中，有12 例不良反应为沙库巴曲缬沙坦说明书中没有记载的新的药品不良反应，占75.00%。这些新的药品不良反应主要涉及心血管系统（8 例，66.67%）[9-11]和神经肌肉系统（4例，33.33%）[4,12]。有2例患者[9,11]很可能由于服用沙库巴曲缬沙坦后发生心脏骤停、心源性休克，抢救无效后死亡，并且在服药期间，监测患者血钾水平，没有发现异常。这可能提示，既往发生过心律失常、并且接受过起搏器植入术的患者，服用沙库巴曲缬沙坦后，不会影响其血钾水平，但应密切监测其心律、心电图以及血压等。然而这些患者发生心律失常的机制尚不清楚，还需进一步的研究。

另外4 例出现疼痛、不自主地肌肉运动的患者，仅一例有过中风史[12]，但4例患者既往均没有神经肌肉系统的相关疾病。查阅资料，阿尔茨海默病（AD）发病机制的特征在于脑内β-淀粉样蛋白（amyloid beta，Aβ）沉积形成的老年斑和细胞内异常磷酸化的Tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结（NFTs）有关[15-16]。分析原因，沙库巴曲为脑啡肽酶抑制剂，可抑制脑啡肽酶降解脑内的β-淀粉样蛋白，导致其沉积于脑内，诱发神经肌肉系统的异常反应，如头痛、不自主地肌肉运动、认知功能障碍等，可能增加阿尔茨海默病等相关脑部疾病发生的危险。所以，在患者服用沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭时，也应监测患者神经肌肉系统方面的临床症状。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦是第一个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，其对于射血分数降低的心衰患者的治疗有明显优势[17]。但是，因其上市时间较短，在中国的临床使用经验不多，应注意观察其相关的新的药品不良反应，尤其对于既往有心血管疾病的患者，要密切关注低血压、心律失常，甚至是心源性休克等不良反应的发生。