伏立康唑致视觉障碍1例

王金明，洪伟勇，申昌龙，董德强，魏 静，曹明雪（.台州学院医学院附属市立医院药剂科，浙江 台州 8000；.吉林省延边中医医院延吉市中医医院肝胆脾胃科，吉林 延吉 000；.吉林省长春市德惠市人民医院感染性疾病科，吉林 长春000；.解放军第0医院药学部，北京 0009）

1 临床资料

患者，男性，33岁，体质量52 kg，因“间断发热伴胸痛1个月余、腹胀半个月”于2018年7月14日入院。患者1个月前无明显诱因出现发热，畏寒、寒战，四肢关节酸痛，伴胸痛，腹泻。外院诊断为急性上呼吸道感染，给予头孢类抗生素（具体不详）治疗，效果不佳。半个月前出现腹胀，腹部B超：肝硬化、少量腹水；腹水常规：腹水多形核白细胞（PMN）计数≥250×106·L-1；肺部CT：双肺斑片状影；为求进一步诊治来我院。既往2型糖尿病病史半年，门冬胰岛素注射液控制血糖；饮酒史10余年，偶尔吸烟。入院查体：T 38.8 ℃，R 20次·min-1、HR 93次·min-1、BP 117/74 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）；面色晦暗，肝掌阳性，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及干湿啰音，移动性浊音阳性，其余无殊。7月14日胸部CT平扫：双肺多发结节状及斑片状高密度影，部分病变内见空洞影。G试验较基础水平明显升高，C反应蛋白122.5 mg·L-1，血沉42 mm·60 min-1，白蛋白28 g·L-1，痰培养回报烟曲霉素。诊断：1）肺部真菌感染；2）肝硬化失代偿期并腹水；3）自发性腹膜炎；4）2型糖尿病。

入院后给予美罗培南（1 g，q 8 h）、替考拉宁（400 mg，qd，前三剂q 12 h）静脉滴注抗感染和伏立康唑片200 mg，q 12 h（首日400 mg，q 12 h，辉瑞制药有限公司，规格50 mg，批号00000952）口服抗真菌感染。7月17日患者诉左眼出现视物有黑条状黑影，无复视、头晕，症状持续存在5 d。药师建议监测伏立康唑血药浓度，医师采纳建议后于7月27日测定伏立康唑血药浓度为7.53 mg·L-1，药师建议调整给药方案为100 mg，q 12 h。8月3日患者诉左眼仍有条状黑影，症状减轻。8月4日肺CT示：双肺感染性病变伴空洞，与之前比较，病变较前吸收好转；G实验40.7 pg·mL-1、GM实验阴性。8月6日视觉基本正常，复测伏立康唑血药浓度为1.96 mg·L-1，浓度在正常参考值范围，维持当前给药方案，定期监测。8月7日患者病情好转，给予盐酸莫西沙星片、伏立康唑片带药出院。

2 讨论

2.1 伏立康唑引起视觉障碍关联性评价

根据国家ADR中心制定的关联性评价标准[1]，本例患者出现的不良反应符合4项判断条件，即：①存在合理的时间关系。患者既往无眼部疾患史，口服伏立康唑片3 d后出现视觉障碍。②该反应具有发生的理论基础。伏立康唑片说明书记载，视觉障碍为其常见的不良事件，发生率为18.7%[2]；另有文献[3]报道约30%患者应用伏立康唑会出现视觉异常。③减量后患者临床症状好转并消失。④患者调整剂量后再次服用伏立康唑片未出现同样症状。⑤患者既往无眼部疾患，入院前视物清楚，未感觉异常，故可以排除疾病引起的视觉障碍。查阅同期使用的美罗培南、替考拉宁、门冬胰岛素等药品说明书，均未提及视觉障碍的不良反应，故可排除。综上所述，服用伏立康唑片与视觉障碍的关联性评价为“很可能”。

2.2 视觉障碍原因分析

药品说明书显示，伏立康唑在眼部的作用部位局限于视网膜，但作用机制仍不清楚，可能跟伏立康唑引起视网膜电流图波形振幅变小、视觉范围减少有关。Eiden等[4]认为，伏立康唑亲脂性强，易通过血脑屏障，直接影响神经递质的释放从而导致精神、视觉异常症状。也有文献[5]认为，伏立康唑导致视觉障碍跟血药浓度较高有关，且呈一过性，停药后即可恢复。朱海燕等[6]研究了伏立康唑血药浓度与临床疗效和安全性之间的相关性，当谷浓度＞5.5 mg·L-1时，其不良反应的发生率增加。本例患者在出现视觉障碍后测得血药浓度偏高，调整剂量使血药浓度在正常范围后视觉障碍未再出现，进一步证实了视觉障碍的发生跟血药浓度较高有关。

2.3 影响伏立康唑血药浓度的因素分析

影响伏立康唑血药浓度的因素很多，伏立康唑在体内呈非线性药动学特性，药代动力学个体间差异很大[7]。伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450同工酶CYP2C19代谢，CYP2C19具有基因多态性，可分为强代谢型和弱代谢型[8]。弱代谢型人群对伏立康唑的代谢速率较慢，在服用等量药品时易在体内产生蓄积，使其血药浓度升高，更容易发生药品不良反应[9]。因条件受限，未能测定本例患者是否属于弱代谢型，患者出现视觉障碍时血药浓度较高，减少剂量后症状好转，说明该不良反应的发生跟剂量较大有一定关系。另外，伏立康唑还与多种药物间存在相互作用，当与奥美拉唑合用时，伏立康唑的Cmax和AUC分别增高了15%和41%[9]。但本例患者所用药物，均与伏立康唑无相互作用，不会影响其血药浓度。

本例患者为肝硬化失代偿患者，Child-Pugh评分为B级，依据伏立康唑说明书，负荷剂量不变，但维持剂量需减半。该患者给予负荷剂量，维持用药剂量超量，可能是导致血药浓度较高的原因。

2.4 应用伏立康唑的注意事项

伏立康唑在国内外侵袭性真菌感染治疗中具有极其重要的地位，临床在应用时，建议如下：①严格掌握适应证，按照说明书的用法、用量给药。②对肝功能不全患者，应注意减量，Child-Pugh评分A和B的人群，通常使用一半正常剂量可以达到药效靶标[7]。③关注药物相互作用对伏立康唑的影响，特别是合用利福平、卡马西平、依非韦仑、奥美拉唑、他克莫司等药物时。④基于药效学特征给予最佳剂量，对于儿童、成年人、老年人等不同人群，可以应用蒙特卡洛模拟法[10]建立临床个体化给药方案，或根据CYP2C19基因多态性制定以伏立康唑治疗真菌感染的个体化方案[11]。⑤重视其不良反应，尤其在用药疗程较长时，应监测精神、视觉和肝损伤等不良反应的发生。有条件检测血药浓度的情况下，建立将伏立康唑血药浓度控制在1.0 ～ 5.5 mg·L-1的安全范围水平。