吗啡注射液致短暂性肌无力1例

尹 航，于 倩，邵 丹（吉林大学中日联谊医院药学部，吉林 长春 130033）

1 临床资料

患者，男性，44岁，于2018年2月7日以“乏力1年，水肿伴胸闷、气短3个月，加重3 d”入院，既往糖尿病24年，高血压病7年。临床诊断为慢性肾脏病5期、急性心力衰竭、高血压病3级（极高危）、糖尿病、双肺肺炎、肺水肿、胸腔积液。入院查体：T 37.8 ℃，P 92 次·min-1，BP 172/82 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），端坐位，不能平卧，心界扩大，双下肺听诊呼吸音弱，以右肺为著，双上肺可闻及干湿啰音，双下肢中度非凹陷性水肿。治疗原则为血液透析、胸腔引流、纠正心力衰竭、抗感染、纠正贫血、纠正酸中毒、控制血压、控制血糖及对症支持治疗。予以氧化樟脑注射液5 mL + 0.9%氯化钠注射液10 mL，qd，持续静脉泵入（continuous intravenous pumping，cip）；硝酸异山梨酯注射液10 mg + 0.9%氯化钠注射液10 mL，qd，cip；托拉塞米注射液40 mg + 0.9%氯化钠注射液10 mL，qd，cip；注射用胰激肽原酶40 IU +灭菌注射用水1 mL，qd，im；红花黄色素氯化钠注射液80 mg，qd，ivgtt改善心力衰竭；注射用头孢米诺0.5 g + 0.9%氯化钠注射液20 mL，q 12 h，cip，注射用美罗培南0.5 g+灭菌注射用水10 mL，qd，cip治疗肺部感染；多索茶碱注射液20 mL + 0.9%氯化钠注射液10 mL，qd，iv缓解呼吸困难；注射用复方三维B(Ⅱ) 2支+ 5%葡萄糖注射液100 mL，qd，ivgtt改善贫血；左卡尼汀注射液2 g +灭菌注射用水10 mL，qd，cip纠正酸中毒；硝苯地平控释片60 mg，qd控制血压；精蛋白生物合成人胰岛素注射液20 U，tid，ih控制血糖。

患者2月9日因胸腔积液双侧胸腔置管，引流管处偶有疼痛，NRS评分4分，予以尼美舒利（0.1 g，bid，po）后NRS降至2分。2月18日患者引流管处疼痛较前剧烈伴胸痛，NRS评分 6分，口服尼美舒利无改善，先后予以罂粟碱注射液（30 mg，st，im），曲马多注射液（50 mg，st，im）无效，追加曲马多注射液50 mg后NRS评分 4分。2月19日患者拔出左侧胸腔置管，胸部疼痛明显减轻，NRS评分2分，未予镇痛药物。2月20日患者拔出右侧胸腔置管，晚19：00出现剧烈胸痛，NRS评分7分，予以罂粟碱注射液（30 mg，st，im）无改善，患者因既往曲马多镇痛效果欠佳要求使用吗啡注射液，医生告知相关风险后患者坚持使用该药并愿承担风险，予以吗啡注射液（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，批号：161003-1）10 mg，st，ih，NRS评分0分，患者于20：00入睡。当晚23：00患者睡醒，发现双下肢无力，肌力约3-级，排尿略费力，未告知医务人员。21日早06：00发现双下肢肌力0级，排尿费力较前加重，告知医务人员上述状况。21日测患者肌酸激酶（CK）1 169.89 U·L-1，超过正常值上限6.9倍，考虑不除外吗啡注射液导致的不良反应，立即给予持续低流量氧气吸入，甲钴胺注射液500 μg + 0.9% 氯化钠注射液10 mL，每周三次，cip营养神经治疗，血液透析加速吗啡代谢物排出体外。21日下午18：00排尿正常，肌力恢复至2级，此后肌力逐渐恢复，至2月26日右下肢肌力5级，左下肢3级。患者心衰、肺炎、胸腔积液症状好转，办理出院，定期血液透析治疗。

2 讨论

2.1 关联性评价

根据国家药品不良反应监测中心评价标准，严重药品不良反应是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：1）导致死亡；2）危及生命；3）致癌、致畸、致出生缺陷；4）导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤；5）导致住院或住院时间延长；6）导致其他重要医学事件，如不治疗可能出现上述所列情况的第1 ～ 2条[1-2]。本例患者使用吗啡注射液后导致的双下肢肌无力，符合严重不良反应判定标准的第4、5两条，因此认为本例不良反应为严重药品不良反应。

在本案例中，患者入院时及使用吗啡注射液前双下肢肌力正常，虽步态缓慢，但可正常行走，且患者由急性心衰导致的双下肢水肿的情况已经明显好转，其他病症也都在血液透析、药物治疗等治疗措施后得到了有效控制且病情好转，因此患者突发双下肢肌无力基本可排除疾病本身的影响。通过对该患者使用各种药物的适应证、用法用量、滴注速度、相互作用、配伍禁忌等方面进行审核评价，未发现合理用药方面的问题，因此可以排除这方面的影响。结合患者病情发展情况，患者之前多次使用托拉塞米注射液、硝苯地平控释片、曲马多注射液等药物均未发生不良反应，而注射用美罗培南是在发生不良反应之后使用，且不良反应的发生与吗啡注射液使用时间关系最密切，因除吗啡外的其他药物均已经使用至少超过2日，而患者在皮下注射吗啡注射液10 mg约4 h后发现双下肢无力，进行性加重至双下肢肌力0级，并予以吸氧、营养神经等治疗后，双下肢肌力逐渐恢复。通过查阅药品说明书，肌无力是吗啡注射液的不良反应之一，因此根据国家药品不良反应监测中心ADR因果关系评价判定标准，该不良反应很可能是由吗啡注射液所致。

2.2 吗啡致肌无力的原因分析

结合患者病史、既往史、辅助检查（21日早06：00即时血糖10 mmol·L-1，血钾4.24 mmol·L-1），可排除低血糖、低钾原因造成的双下肢肌无力症状。患者下肢无力症状发作前行输血治疗，贫血较前得到纠正，可排除贫血造成该症状的可能。患者下肢症状加重过程中伴随排尿困难，考虑脊髓病变可能性大。脊髓病变可由暴力创伤、感染、免疫异常、缺血缺氧等因素引起，患者无创伤经历、无椎管内感染体征、未使用免疫制剂，短期内症状明显好转，考虑脊髓缺血缺氧可能性大。吗啡皮下注射吸收迅速，皮下注射30 min后即可吸收60%，消除t1/21.7 ～ 3 h，镇痛维持4 ～ 6 h，主要在肝脏代谢，经肾脏排泄。该患者为慢性肾脏病5期，肾脏排泄功能较弱，故可能引起吗啡蓄积中毒，结合患者病程中心肺状况以及吗啡与下肢无力症状的关联性，考虑吗啡是导致脊髓缺血缺氧的重要原因。首先，吗啡能够使机体对CO2的敏感度下降从而抑制呼吸，患者病程中肺炎、胸腔积液较重，一定程度上影响呼吸功能，使用吗啡后可能导致呼吸功能进一步抑制，导致血氧降低。患者醒后发现肌无力，因未能了解睡眠期间呼吸、血氧等情况，其状况类似于醒后卒中、睡眠呼吸暂停综合征等，如呼吸抑制症状较轻，患者很难在睡眠过程中发现异常并觉醒，患者醒后无憋闷及呼吸不畅主诉，考虑其呼吸抑制程度相对较轻。其次，患者处于睡眠状态，血压低于觉醒状态，吗啡能减低动静脉紧张性，使外周血流阻力降低，从而减轻心脏负担、降低血压，使患者血压进一步降低，且糖尿病患者血管状态差，可能存在因血压下降造成部分脊髓动脉供血不足。有学者对吗啡的神经毒性进行研究[3]，认为吗啡对神经的损伤与神经元凋亡、氧化应激反应等有关，但上述因素均导致神经实质性损伤，恢复较慢。本例患者在未大剂量应用神经营养剂、自由基清除剂等药物情况下，症状恢复较快，考虑吗啡未体现出明显神经毒性或其神经毒性在症状发作过程中起到的作用很小。国内有研究[4]报道了吗啡类毒品海洛因（二乙酰吗啡）导致急性截瘫，考虑与呼吸衰竭、血管变态反应等因素相关。吗啡导致慢性四肢肌肉萎缩[5]，考虑与继发感染、免疫功能失调和超敏反应有关。国外动物实验研究结果表明[6]，对大鼠鞘内注射吗啡可诱导其脊髓缺血，一段时间后发生痉挛性下肢瘫痪。国外另有病例报道[7]，某患者因子宫内膜异位症而接受直肠乙状结肠切除和右卵巢切除术，于L3、L4间隙腰椎穿刺并于脊髓内注射400 μg吗啡镇痛，术程300 min，术后患者苏醒发现左上肢及双下肢运动、感觉障碍，考虑为吗啡使脊髓血管缺血加重导致，术后5 d患者双下肢感觉恢复正常，遗留左下肢肌无力。此患者与本例中患者有一定相似度，但病程初期有明显感觉障碍，这与脊髓血管缺血影响的神经区域（前角运动神经元、后角感觉神经元）有关，本例患者可能缺血部位仅限于运动神经元，故只存在无力症状。左侧运动神经元缺血缺氧严重，右侧程度稍轻，故左侧遗留肌力3级症状。

2.3 双下肢肌无力的预防与治疗

针对可能由于吗啡注射液导致肌无力的情况，可采取的措施除了停止使用吗啡注射液外，可使用能够拮抗吗啡的纳洛酮，或是给予吸氧、抗缺血药物对抗吗啡导致的缺血缺氧症状，使用B族维生素等药物促进叶酸、核酸及蛋白质的合成从而改善神经功能，肾功能损伤者需及时透析治疗[8]。中老年患者CK值异常时应立即积极治疗，以防止损害肝肾功能[9]。

在使用吗啡注射液时应注意使用阿片类镇痛药物的累积使用剂量不可过大，否则易发生昏迷、呼吸深度抑制等阿片中毒反应。本例患者经过综合治疗至出院时左下肢肌力为3级，在药物治疗已无更好的选择情况下，可考虑其它的微创介入治疗手段及脊髓电刺激方法等[10]。

综上，吗啡注射液在临床上是一种十分重要的镇痛药物，在癌痛三阶梯给药方案中发挥着重要作用，在使用吗啡注射液的过程中同样可能会发生一些不良反应，建议临床在用药过程中，需要注意合理控制给药剂量，并且对患者及家属做好用药指导，密切关注患者用药后有无肌肉麻木、针刺样感等异样反应，一旦发现要及时处理，如停药、使用特异性拮抗药及其他对症处理措施等，将患者的用药风险降至最低。