临床药师参与1例脑梗死后出血转化患者的药学监护

向道春，周 庆，刘 珏，王 奕，邓艾平（华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院药学部，湖北 武汉 430014）

急性脑梗死约占全部卒中的70% ～ 80%[1-2]，是我国致死率和致残率最高的疾病之一。据《中国脑卒中防治报告（2018）》，我国40岁以上人群现患和曾患脑卒中人数达到1242万人，全国每年死于脑卒中的患者高达196万[1]。其中，急性脑梗死后缺血区血管重新恢复血流灌注导致的出血，即出血转化（hemorrhagic transformation，HT）是脑梗死最严重的并发症之一，目前大多数研究将其定义为脑梗死后首次头颅CT/MRI未发现出血，而再次头颅CT/MRI检查时发现有颅内出血，或根据首次头颅CT/MRI可以确定的出血性梗死[3]。文献显示，静脉内溶栓治疗后出血转化的平均发生率为（5.6±2.3）%，但此类患者的病死率达50% ～ 80%，严重残疾率和病死率＞90%[4]。笔者通过介绍1例脑梗死出血转化的患者，并探讨该患者出血转化的原因及相关治疗，以期为此类患者的安全用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，67岁，因“言语含糊伴右上肢无力1 h余”紧急入院。既往高血压病，2型糖尿病，高脂血症；否认结核病史。无脑卒中史及短暂性脑缺血发作史；无外伤史、手术史、输血史。无药物过敏史。无抽烟史，偶尔少量饮酒。

入院查体：BP 210/120 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），HR 70次·min-1，右上肢肌力4级，其余无明显异常。入院后完善检查：糖化血红蛋白8.7%;葡萄糖13.88 mmol·L-1。患者血常规示：白细胞计数11.93×109·L-1，中性粒细胞计数10.08×109·L-1；全程C反应蛋白2.91 mg·dL-1；肾功能六项：葡萄糖11.58 mmol·L-1。ECG示窦性心动过缓；MR示左侧基底核区急性脑梗死、脑内动脉粥样硬化、双侧大脑前动脉重度狭窄、左侧颈内动脉及左侧大脑中动脉重度狭窄和闭塞；双侧大脑后动脉、基底动脉及右侧颈内动脉及大脑中动脉管腔中-重度狭窄；CTA示患者左大脑中动脉狭窄闭塞、右侧大脑后动脉P2、3段狭窄、颈总动脉分叉处及双侧颈内动脉颅内段粥样硬化。入院诊断为脑梗死，高血压3级（极高危），2型糖尿病，高脂血症。

2 主要治疗经过

患者入院后当日2 h内静脉给予阿替普酶50 mg溶栓治疗，给药过程中患者口腔出血，遂停用阿替普酶，后给予桥接介入取栓。术后予甘露醇、甘油果糖、白蛋白、呋塞米降低颅内压；阿司匹林（0.1 g，qd）、氯吡格雷（75 mg，qd）双联抗血小板；血栓通（450 mg，qd）、丁苯酞（25 mg，bid）改善循环；硝苯地平缓释片（10 mg，bid）联用厄贝沙坦氢氯噻嗪片（0.15 mg，qd）调节血压；胰岛素调节血糖；补钠、补钾、化痰等对症支持治疗。

术后患者病情仍危重，意识昏迷，肌张力低，右肢肌力0级，左肢少许无意识活动，术后1日出现低热，体温37.8 ℃，头部+肺部CT示：左侧大脑半球急性期梗死（大脑前中动脉供血区域）范围较前扩大；支气管炎伴双肺感染，遂给予头孢哌酮舒巴坦（3 g，q 12 h）抗感染。术后6日患者大便常规示潜血阳性，停用阿司匹林，临床药师建议鼻饲雷贝拉唑保护胃黏膜。术后9日后CT示颅内新发出血，停用氯吡格雷、血栓通及丁苯酞，临床药师建议换用抗感染药物头孢他啶（2 g，q 12 h，ivgtt）。至术后14日，复查大便潜血阴性，期间颅内出血未继续扩大，并于术后19日意识完全恢复，左肢肌力4级以上，感染控制，于术后25日病情趋于稳定，予院外调养。

3 临床药学监护

该患者因脑梗死入院后，经过溶栓桥接介入取栓治疗，9日后患者出血转化，病情危重。脑梗死后出血转化是脑梗死患者最严重的并发症之一，发生原因复杂。笔者结合患者自身疾病及药物等因素，对患者的出血原因进行分析，并对该患者的药物治疗方案给予建议。

目前，脑梗死后出血转化的原因尚未完全阐明。本例患者入院诊断为脑梗死，根据文献报道，脑梗死后血脑屏障紧密连接完整性遭到破坏、通透性增高，同时患者缺血再灌注损伤、持续性梗塞引起的脑压过高及梗死后炎性反应均有可能诱发出血转化[5]。同时该患者本身患有糖尿病，糖尿病为患者脑梗死后出血转化的独立危险因素，且与患者的不良预后有关[6-7]，糖尿病患者出现出血转化的风险是非糖尿病患者的2.4倍[8]：高血糖使细胞糖酵解增加，乳酸产生增多，从而可能导致血脑屏障破坏加剧。患者入院后积极行胰岛素降糖治疗，并不断调整剂量，使血糖水平控制在7.8～10 mmol·L-1。高血压病史是梗死后出血转化的另一危险因素[9]。本案例中，患者既往高血压病史10年，且入院时应激状态下血压高达210/120 mm Hg。慢性高血压易引起小动脉损伤，而血压波动可加剧硬化、脆弱的血管破裂出血，加大出血转化可能。因此，针对患者病情，临床药师对患者的降压、抗血小板等药物治疗进行了积极的药学监护。

3.1 血压控制策略

入院后采用甘露醇、甘油果糖及呋塞米、白蛋白降低颅内压，硝苯地平缓释片（20 mg，tid）控制血压，最终患者血压保持在125 ～ 130/70 mm Hg。根据相关指南，手术取栓血管开通后建议收缩压控制在140 mm Hg以下[1]，但文献也报道脑梗死急性期患者接受强化降压治疗对患者无明显获益[10]，收缩压＜130 mm Hg较最高收缩压为130 ～ 150 mm Hg以及≥160 mm Hg时出血转化风险更高[8]。基于此，临床药师建议监测患者肾功能，调整降压药物，暂停使用白蛋白，并将甘露醇减量，以提高患者脑部血流灌注。医生将硝苯地平缓释片调整为20 mg，bid，停止使用白蛋白，并将甘露醇频次从一日4次逐步降为一日2次，保持收缩压130 ～ 140 mm Hg，提高脑血流灌注。

3.2 溶栓、抗血小板类药物调整

根据美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS），该患者入院时评分13分，属于中度卒中。入院后排除禁忌症紧急使用阿替普酶进行溶栓治疗。阿替普酶是治疗发病4.5 ～ 6 h内的急性脑梗死的有效方法，可以挽救缺血半暗带，改善患者预后。但根据一项含6756例患者的随机对照研究发现，当NIHSS评分从基线的5 ～ 10分上升至21分时，阿替普酶导致的致命的症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的概率由1.6%上升至6.8%[11]。结合溶栓治疗过程中该患者口腔出血的临床表现，遂停用阿替普酶，予介入取栓。

患者在机械取栓24 h后，使用阿司匹林（100 mg，qd）+氯吡格雷（75 mg，qd），并用血栓通（450 mg，qd）及丁苯酞（25 mg，bid）静滴。术后患者病情仍危重，意识昏迷，肌张力低，右肢肌力0级，左肢少许无意识活动。术后6日患者大便潜血阳性，考虑双联抗血小板药物致消化道出血的可能，遂停用阿司匹林。由于部分患者存在氯吡格雷高反应性[12]，建议停用后继续监测出血情况，必要时行CYP2C19基因检测。由于患者进食困难，临床药师建议加用雷贝拉唑肠溶胶囊（10 mg，bid）鼻饲以治疗胃肠道黏膜损伤。阿司匹林抑制环氧酶具有不可逆性，因此停用后恢复血小板活性尚需要一定时间，对于患者在此期间的出血情况，临床药师给予了密切监测。

停用阿司匹林3日后复查，大便潜血阴性，提示消化道出血症状缓解；而CT示颅内新发出血，遂进一步停用氯吡格雷。药师检索资料发现，患者在用的注射用血栓通主要成分含三七总皂苷[13]，该类成分在体内通过抑制血小板聚集、抗凝血、抗血栓形成、舒张血管、改善微循环等作用从而改善缺血性脑梗死患者大脑血供[13]。同时，多篇文献报道血栓通联用阿司匹林后可显著提高患者血浆组织型纤溶酶原激活物（t-PA），降低D-二聚体（D-D）、血栓调节蛋白（TM）、纤溶酶原激活物抑制物（PAI）的水平[14-15]，与氯吡格雷联用后，显著降低患者血小板聚集率[16-17]。在本案例中，血栓通与双联抗血小板药物联用6日，极有可能导致患者出血风险增加。

此外，我国相关指南及文献均推荐丁苯酞用于改善脑梗死患者神经功能及生活能力评分[18-19]。本例患者出血风险高，病情危急，丁苯酞降低血小板的作用是否能够加重出血，这方面尚无文献报道。结合上述分析，临床药师建议停用血栓通、丁苯酞，保留血压、血糖、血脂控制、营养神经及其他对症支持治疗。

3.3 抗菌药物调整

感染是脑梗死患者急性期常见的并发症，其发生率高达30%左右[20]。该患者在术后第2日因肺部感染，行头孢哌酮舒巴坦（3 g，q 12 h）静滴联合莫西沙星（0.4 g，qd）治疗。由于头孢哌酮侧链同时含硫甲基四氮唑基团，可干扰小肠内维生素K的循环代谢[21]，从而加重凝血障碍，该药物在老人、虚弱、营养不良等患者中，应把握用药剂量及疗程，并严密监测凝血情况，尽量避免与其他致血小板减少的药物联用。

临床药师在患者术后9日，结合患者出血情况及感染状况，建议临床换用对凝血系统影响较小的头孢他啶或哌拉西林他唑巴坦。医生考虑临床药师意见，换用头孢他啶2 g，q 12 h，ivgtt。同时，患者新发脑梗死，莫西沙星的使用可能会引起患者癫痫等神经系统不良反应，建议使用过程中注意监测，感染控制后及时停药。

经上述一系列干预治疗，患者在术后16日意识较前好转，无明显咳痰，呼吸平稳，并于术后19日意识完全恢复，精神可，能按指令完成简单动作，左肢肌力4级以上，于术后25日后，病情趋于稳定，予院外调养。

4 讨论

出血转化既可能是脑梗死的自然转归，也可能是溶栓、抗凝药物的不良反应。其在亚洲人群的发生率显著高于西方人群[3]，因此开展药学监护更显重要。本文报道了1例脑梗死患者入院后出现成功逆转出血转化并意识障碍和感染等情况的复杂病例。临床药师从药物治疗角度，以循证证据为依托，积极分析患者出血转化的原因，结合患者的血压控制、改善循环、及抗感染药物治疗，提供了积极的药物治疗意见。在脑梗死病人的药学监护中，临床药师不仅要从患者自身疾病方面分析出血转化的高危因素，也要关注药物所致出血的风险以及活血类中成药联合使用后的相互作用。对于此类急重症患者，临床药师通过发挥专业优势，积极参与其药学监护过程，保障了患者的用药安全。