利拉鲁肽致心率增快1例

汤智慧，黄克围，裴 育（.解放军总医院药学部临床药学中心，北京 0085；.鄂州市中心医院药学部，湖北 鄂州 46000；.解放军总医院内分泌科，北京 0085）

1 临床资料

患者，女性，43岁，BMI 29.76 kg·m2，有糖尿病病史16年。主因血糖控制不佳于2018年3月30日就诊，在原有降糖方案（二甲双胍片0.5 g，qid，瑞格列奈片1 mg， tid）基础上加用了利拉鲁肽0.6 mg，qd，皮下注射。患者加用利拉鲁肽无不适，于4月6日调整利拉鲁肽剂量为1.2 mg，qd，皮下注射，空腹血糖控制在 8 mmol·L-1，餐后血糖控制在 10 mmol·L-1左右。患者于6月1日起，开始出现胸闷不适，自测血压为130/93 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），心率为98次·min-1，之后患者仍有不适，自测心率波动在96～ 98·min-1，患者未停药，9月份随访患者自述心率波动在83 ～ 88次·min-1。患者既往有高血压、高血脂、高尿酸血症，未用药之前患者血压为150/95 mm Hg，心率偏快平均在80 次·min-1，给予厄贝沙坦氢氯噻嗪162.5 mg，qd，酒石酸美托洛尔片，患者自述服用琥珀酸美托洛尔缓释片71.25 mg后心率可控制在70次·min-1。目前服用阿托伐他汀钙片调血脂。否认药物、食物过敏史，无药物不良反应史。

2 讨论

利拉鲁肽是一种新型降糖药，是人类胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的受体激动剂，该药具有促进胰岛素的合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛β细胞增生、抑制胰岛β细胞凋亡、增加饱腹感、延缓胃排空、减轻体质量等作用[1-2]。利拉鲁肽最常见的不良反应是胃肠不适，表现为一过性恶心、呕吐、便秘、腹泻，其他还有低血糖、头痛、上呼吸道感染、注射部位反应、皮疹、心率增快等[3]。

2.1 利拉鲁肽致心率增快的关联性评价

根据国家食品药品监督管理局《药品不良反应报告和监测管理办法》采用的标准[4]，1）该患者加用利拉鲁肽1.2 mg，qd，同时服用降压、β-受体阻滞剂的情况下，在近3个月时出现了心率增快，由70次·min-1增至96 ～98次·min-1，存在时间相关性；2）经查阅说明书，心率增快是利拉鲁肽已知的不良反应。3）患者未停药，一直使用利拉鲁肽1.2 mg，qd，皮下注射。9月份随访患者，自述心率维持在88次·min-1，曾增量至1.8 mg，qd时，心率可达98次·min-1，血压130/90 mm Hg，无不适症状。患者经心电图等检查排除了器质性病变，考虑该患者出现的心率增快可能与利拉鲁肽的使用有关。

2.2 利拉鲁肽致心率增快的机制

目前有关利拉鲁肽致心率增快的机制尚不明确，最初认为GLP-1受体激动剂引起血管扩张[5]和尿钠排出[6]所介导的降压作用所引起的心率增快。也有研究认为与包括抑制迷走神经，交感神经激活[7]，增加内源性胰岛素水平而引起的。Kim等[6]在灵长类动物猴子的窦房结肌细胞发现GLP-1受体。Mark等[8]进行了另一项随机双盲对照试验，57例患者中29例静脉输注艾塞那肽，28例为安慰剂组，之后57例患者中19例患者被随机分至利拉鲁肽皮下注射的治疗，为期12周，结果显示短期静脉输注艾塞那肽和长期皮下注射利拉鲁肽均可提高静息心率但不影响交感神经活性，推测GLP-1受体激动剂增加心率与交感神经活性和血管舒张无关，更可能是由于对窦房结肌细胞的直接刺激作用。而文献报道[9-11]即使接受β-受体阻滞剂治疗，利拉鲁肽仍会导致心率增快，而且本例患者也是在服用琥珀酸美托洛尔的基础上使用利拉鲁肽出现的心率增快，更加印证了这一推测。综上，尽管体内试验以及动物试验都提示GLP-1受体激动剂引起的心率增快与其直接刺激窦房结肌细胞有关，但目前对于GLP-1受体激动剂引起的心率增快机制的文章并不多，仍需进一步的研究加以证实。

2.3 GLP-1受体激动剂致心率增快的特点

2.3.1 不同GLP-1受体激动剂对心率的影响 Lorenz

等[12]比较了不同GLP-1受体激动剂对心率的影响，通过24 h持续心率监测发现短效的GLP-1受体激动剂（t1/2= 3 - 5 h）包括艾塞那肽（bid）和利司那肽，皮下注射后2 ～ 4 h 心率可增加8 ～ 10次·min-1，在10 ～ 12 h恢复至基线心率，平均24 h心率增加1 ～ 3次·min-1；而长效GLP-1受体激动剂（t1/2= 12 h -数天）包括艾塞那肽（周制剂）、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽引起24 h平均心率增加幅度更大且维持时间更长，其中利拉鲁肽和阿必鲁肽可增加24 h平均心率6 ～ 10次·min-1，度拉糖肽和艾塞那肽（周制剂）可增加24 h平均心率3～ 4次·min-1，结果提示对心率影响的程度可能与不同GLP-1受体激动剂的药代动力学和受体活化/占用维持时间有关，长效GLP-1受体激动剂亚组间的差异可能与它们分子结构不同继而与受体的亲和力不同有关，除此之外，GLP-1受体激动剂对于作用时间的长短可能与快速耐受以及受体脱敏相关。

2.3.2 GLP-1受体激动剂引起心率增快的幅度与基础心率负相关 Marso等[13]一项研究纳入了2005-2011年间的11个随机对照临床试验，以分析GLP-1受体激动剂对心率的影响以及与基础心率的关系，结果显示心率增加幅度与基础心率呈负相关，即基础心率低的患者心率增幅更大，基础心率高的患者心率增幅更小，提示心率增加有趋均化现象。随着治疗时间的延长，平均心率维持在＜80次·min-1的正常范围，且停药后均可恢复正常，提示基础心率可以作为GLP-1受体激动剂引起心率增快的预测指标。

2.3.3 GLP-1受体激动剂引起心率增快与剂量的关系 一项针对肥胖患者使用利拉鲁肽的研究[14]中对心率进行了24 h监测，结果显示3.0 mg组（n =32）和1.8 mg组（n = 30）能使24 h平均心率增加6 ～ 7次·min-1，且3.0 mg组较1.8 mg组24 h内平均心率要高1次·min-1，另外两组夜间心率的增加7.0 ～ 8.9次·min-1较白天4.3 ～ 4.6次·min-1要高，另外一项研究也提示利拉鲁肽引起夜间心率增幅要大于日间。但是尚无更多的研究证实其他GLP-1受体激动剂的心率增加与剂量相关。

2.4 利拉鲁肽致心率增快处理措施及监护要点

大量的文献表明[15-18]，无论在普通人群、已有心血管疾病患者以及糖尿病患者中，心率增快都与心血管疾病的发生率和致死率独立相关。欧洲高血压学会专家组，根据现在的流行病学的证据，高血压患者和普通人群的心率干预切点80 ～ 85次·min-1[19]，心衰患者对心率变化极度敏感，建议将心率控制在55 ～ 60次·min-1[20]。根据最近完成的ELIXA[21]和LEADER[22]试验，心率的增幅大小似乎都不会增加患有2型糖尿病和（或高风险）心血管疾病的个体的心血管风险。尽管如此，根据以上GLP-1受体激动剂的特点以及对心率的影响，建议临床对于GLP-1受体激动剂引起的心率增快可采取以下措施：①心率的显著增加可能是与2型糖尿病合并严重心衰（heart failure，HF）患者的不良临床结果相关，因此对于这类患者应谨慎使用利拉鲁肽。②若GLP-1受体激动剂引起的心率增幅较大（超过80 ～ 85次·min-1），可根据情况调整所用的剂型，长效GLP-1受体激动剂可以更换为短效制剂如艾塞那肽[8]，也可以换用同样有减重和心血管获益的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制剂等药物。③本例患者及文献均提示β-受体阻滞剂对于GLP-1受体激动剂引起的心率增快无效，如需减慢心率，可考虑使用选择性阻滞窦房结If通道抑制剂伊伐布雷定[23]。④有研究[24]报道了一例因挤压艾塞那肽注射部位硬结出现心悸而收入急诊的病例，该患者伴随症状有恶心、呕吐、腹泻、轻度弥漫性胸部不适和头晕，入院查体示心率137次·min-1，两侧大腿前部有数个0.5 ～1.5 cm隆起的硬节，给予2 L生理盐水，4 h后心率降至103次·min-1，考虑与局部挤压艾塞那肽硬结使得药物全身吸收从而引发不良反应，患者停用艾塞那肽，2 ～ 3个月后硬节逐渐消失，且停药6个月内未再发生心悸，该例报道提示医、护、药学人员在患者使用GLP-1受体激动剂时一定要告知并教会患者如何正确注射避免出现皮下硬结，并告知患者若出现注射部位硬结，需及时处理，对于存在时间较久的硬结，不要随意挤压，以免引起额外药物释放引起危险。

综上，利拉鲁肽导致心率增快虽然是该药品说明书中常见的不良反应，但是临床中往往会被忽略，通过本例患者以及文献的学习，建议临床在使用利拉鲁肽时注意监测患者心率，如果出现心动过速，应排除药物因素，并根据患者心率增幅以及临床表现停药或者换用短效的GLP-1受体激动剂或其他降糖药物，并告知患者利拉鲁肽的正确使用方法避免出现皮下硬结，一旦出现硬结不应自行挤压，避免引起药物全身吸收从而引发不良反应的发生。