糖皮质激素冲击致肾功能不全患者抽搐

王冬雪，吴淋淋，侯继秋（.吉林大学第二医院药学部，吉林 长春 3004；.吉林大学第二医院肾病内科，吉林 长春 3004）

1 临床资料

患者，女性，57岁，体质量45 kg，因泡沫尿伴间断双下肢水肿2年，间断发热半个月，肌酐升高2 d于2018年12月26日入院。入院后实验室检查：血常规：白细胞计数9.3×109·L-1，中性粒细胞百分比93%，血红蛋白62 g·L-1；24 h尿蛋白定量2.39 g；血生化：白蛋白29.1 g·L-1，血肌酐327 μmol·L-1；血沉：48 mm；补体C3：77.3 mg·dL-1、补体C4：44.9 mg·dL-1；免疫球蛋白G：6.46 g·L-1。降钙素原：0.213 9 ng·mL-1。肺CT：双肺下叶炎症。诊断：急进性肾小球肾炎、急性肾衰竭、肾病综合征、肾性贫血、肺部感染。予连续血浆置换及CRRT及其他对症治疗。患者入院后予甲泼尼龙（0.5 g，qd）连续冲击3 d，同时患者肺部感染予莫西沙星（0.4 g，qd）联合伏立康唑（0.2 g，q 12 h）治疗。入院第4天，甲泼尼龙减量为80 mg，qd，莫西沙星疗效不佳改为美罗培南1 g，q 12 h。入院第8天，再次予甲泼尼龙（0.5 g，qd）连续冲击3 d，冲击治疗结束时，即入院第11天，甲泼尼龙减量为80 mg，qd，患者突然抽搐，表现为闭眼、牙关紧闭、双上肢屈曲抖动、持续2 ～ 3 min，意识逐渐清楚，上述症状总共发作3次，此后患者出现明显躁动。急查血常规、生化、血糖、头部CT等指标，与前无特殊改变。考虑为甲泼尼龙冲击所致的抽搐，将甲泼尼龙减量为40 mg，qd，同时予CRRT治疗12 h，qd，共治疗2 d，患者未再发生抽搐等神经系统症状，入院第14天，将美罗培南降阶梯为哌拉西林他唑巴坦，患者病情好转出院。出院后2周及1个月电话随访，患者未再发生抽搐等神经系统症状。

2 讨论

2.1 不良反应关联性评价

根据国家ADR监测中心制定的关联性评价标准，患者突然抽搐可能为甲泼尼龙剂量过高所致，原因如下：①患者既往无精神神经系统病史，发生脑病症状后，急查血常规、生化、血糖、C反应蛋白、头部CT等指标，与前无特殊改变，可排除疾病进展、低钠血症、血糖异常、感染、肝功能异常、脑部器质性疾病等所致精神症状，因此患者的脑病症状不能用原发病或其他可能疾病来解释。②患者应用的所有药物中，甲泼尼龙有致精神和神经系统的不良反应[1-4]，美罗培南、伏立康唑说明书也提及有精神和神经系统的不良反应。从时间关联性来看，患者出现抽搐时，甲泼尼龙刚冲击完第2个疗程，同时，美罗培南已应用7 d，伏立康唑已应用10 d。患者发生抽搐后，将甲泼尼龙减量为40 mg，qd，并未停用美罗培南及伏立康唑，患者抽搐症状好转，说明甲泼尼龙冲击致抽搐可能性大。③患者为老年女性，甲泼尼龙（0.5 g，qd）连续冲击3 d，之后减量为80 mg，qd，应用4 d，后甲泼尼龙（0.5 g qd）再次冲击3 d，之后减量为80 mg，qd，患者发生抽搐症状。甲泼尼龙推荐的序贯剂量为1 mg·kg-1，根据患者体质量45 kg，应序贯使用甲泼尼龙45 mg，qd，但患者序贯使用甲泼尼龙80 mg，qd，且剂量0.5 g，qd，连续冲击2次，激素量偏大。根据MDRD公式，计算患者eGFR为13 mL·min-1·1.73 m-2，根据美罗培南及伏立康唑说明书，美罗培南1 g，q 12 h，伏立康唑0.2 g，q 12 h符合肾功能不全患者用药剂量，故从剂量上分析，甲泼尼龙致抽搐可能性大。④甲泼尼龙是CYP3A4的底物[5]，伏立康唑是CYP3A4酶的强效抑制剂[6-7]，通过抑制肝酶活性，降低肝脏清除，增加CYP3A4底物药物的血浆浓度，导致患者谵妄等不良反应的发生率增加。由此考虑患者出现抽搐部分原因是伏立康唑增加了甲泼尼龙的血药浓度的结果。

2.2 不良反应发生的机制

患者发生不良反应可能是糖皮质激素引起神经细胞膜超极化，选择性抑制自发性电活动，并增强多巴胺-β-羟化酶及苯乙胺-N-甲基转移酶的活性，增加去甲肾上腺素、肾上腺素的合成，去甲肾上腺素通过抑制色氨酸羟化酶活性，降低中枢5-羟色胺浓度，扰乱神经递质间的平衡，导致情绪及行为异常[8]。一般短时、低剂量应用不易引起精神障碍，但是长期或大剂量使用发生率较高，且用药后1～2周内就可能发生，但是也有在注射给药1次后发生的。其中女性、全身性红斑狼疮及大剂量使用者是发生此不良反应的危险群体[9]。精神症状主要表现为欣快感、激动、谵妄、定向力障碍、失眠、诱发或加重精神分裂症、类躁狂抑郁症，甚至有自杀行为等[10]。其中以抑郁综合征最为常见，个别患者可出现典型的双相情感障碍的病情演变过程[11]。大剂量还可诱发癫痫发作或惊厥。

2.3 不良反应的处理

患者抽搐症状主要为甲泼尼龙冲击所致，故减少甲泼尼龙剂量为40 mg，qd，同时予CRRT治疗12 h，qd，共治疗2 d，患者未再发生抽搐等神经系统症状。

本病例中患者高龄，低体重，病情较重，应用的糖皮质激素、美罗培南、伏立康唑均可引起神经系统不良反应。临床药师根据不良反应关联性评价，考虑为糖皮质激素剂量过高导致的抽搐等不良反应。提示医师在临床实际工作中，应按照患者体重、肾功能情况个体化应用糖皮质激素，同时应注意伏立康唑与糖皮质激素间的相互作用。