慢性肾脏病患者骨质疏松治疗期间发生高钙血症致急性肾损伤1例

宋 尧，温爱萍，郭 王（.首都医科大学附属北京友谊医院西药剂科，北京 00050；.首都医科大学附属北京友谊医院肾内科，北京 00050）

1 临床资料

患者，女性，70岁，2015年10月8日因骨质疏松规律服用阿仑膦酸钠片（福善美，70 mg，qw）、骨化三醇软胶囊（盖三淳，0.5 μg，qd）、碳酸钙D3片（钙尔奇D，600 mg，bid），并使用鲑鱼降钙素喷鼻剂[金尔力，2喷（每喷含20 μg鲑鱼降钙素），bid]规律复诊于我院骨科。多次血生化检查，血清矫正钙浓度稳定于2.28 ～ 2.48 mmol·L-1、血肌酐稳定于116.8 ～ 130.3 μmol·L-1，尿素氮稳定于11.29 ～ 12.61 mmol·L-1。自2016年12月20日起，停用鲑鱼降钙素喷鼻剂，其余治疗骨质疏松药品的用法用量未变。2017年2月24日复查血生化发现血清矫正钙浓度2.91 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐197.5 μmol·L-1（53.0 ～ 115.0 μmol·L-1），尿素氮16.47 mmol·L-1（3.10 ～ 8.80 mmol·L-1）均较前明显升高。于2017年3月10日就诊于肾内科，遵医嘱停用碳酸钙D3片，将骨化三醇软胶囊剂量调整为0.25 μg，qn。2017年6月1日复查血生化，血清矫正钙浓度2.43 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐139.4 μmol·L-1（53.0 ～115.0 μmol·L-1），尿素氮12.95 mmol·L-1（3.10 ～ 8.80 mmol·L-1）。2017年8月13日再次复查血生化血清矫正钙浓度2.47 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐125.3 μmol·L-1（53.0 ～ 115.0 μmol·L-1），尿素氮11.29 mmol·L-1（3.10 ～ 8.80 mmol·L-1）。

患者于2017年8月16日，因骨质疏松就诊于骨科，再次服用碳酸钙D3片（600 mg，bid）、骨化三醇软胶囊（0.5 μg，qd），并使用鲑鱼降钙素喷鼻剂（2喷，qd）。自2017年8月30日起停用鲑鱼降钙素喷鼻剂，其余治疗骨质疏松药物的用法用量均不变。2017年9月15日复查血生化，再次出现血清钙、血肌酐、尿素氮同时升高，血清矫正钙浓度2.79 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐267.63 μmol·L-1（53.0 ～ 115.0 mmol·L-1），尿素氮22.11 mmol·L-1（3.10 ～8.80 mmol·L-1）。2017年9月20日就诊于肾内科，遵医嘱停用碳酸钙D3片（钙尔奇D）、骨化三醇软胶囊（盖三淳）。2017年10月2日复查血生化，血清矫正钙浓度2.26 mmol·L-1（2.11 ～ 2.52 mmol·L-1），肌酐117.8 μmol·L-1（53.0 ～ 115.0 μmol·L-1），尿素氮11.83 mmol·L-1（3.10 ～ 8.80 mmol·L-1）。

2 讨论

骨质疏松症是最常见的慢性骨骼疾病，特征是骨矿物质含量下降、骨组织微结构破环和骨强度降低[1]。它可发生于任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性。随着人口老龄化日趋严重，骨质疏松已成为我国面临的重要公共健康问题。针对防治骨质疏松的基础措施[2]，除了调整生活方式，还应服用骨健康基本补充剂，如：钙剂和维生素D。

高钙血症是血清总钙高于2.75 mmol·L-1或血清离子钙高于1.75 mmol·L-1的一种临床急症。血钙低于3.0 mmol·L-1时，常没有症状或症状较轻，而当血钙浓度大于3.5 ～ 4.0 mmol·L-1时，大部分患者都会出现明显的症状，即发生高钙危象甚至危及生命，需紧急处理。高钙血症可以导致肾间质钙盐沉积进而引起肾衰竭。除此之外高钙血症还可引起严重心律失常和呼吸衰竭进而导致死亡[3]。因高钙血症的症状没有特异性，在临床上很容易引起误诊，延误患者的诊治。

2.1 治疗中导致高血钙原因分析

生理状态下，体内钙稳态主要由甲状旁腺激素、降钙素、1,25-二羟维生素D这三种激素共同调节，而参与调节的器官包括骨骼、肠道和肾脏，期间任何一个环节出现异常均可导致血钙异常。高钙血症病因有原发性甲状旁腺功能亢进症、恶性肿瘤、维生素D或钙的过量吸收、异位1,25-二羟维生素D产生、1,25-二羟维生素D降解受损等[4]。原发性甲状旁腺功能亢进症、恶性肿瘤两者占高钙血症绝大多数比例[5]。前者因甲状旁腺激素分泌过多，导致磷排泄增加、肾对钙的重吸收增加和骨吸收增加进而出现高钙血症。后者主要是因为肿瘤直接浸润、转移导致的局部溶骨性改变或肿瘤分泌体液因子引起骨吸收增强，引发高钙血症。患者于2017年9月20日测得全段甲状旁腺素为19.75 pg·mL-1（11.00 ～ 62.0 pg·mL-1），2017年10月11日经监测患者免疫球蛋白固定电泳无异常，且胸片、腹部超声及各项肿瘤标志物均为阴性，可排除两大导致高钙血症的原因，考虑药物因素所致。

2.2 药物使用导致高血钙症的原因

询问患者在发生高血钙期间应用的所有药物，发现除治疗骨质疏松的药物，其余药物用法用量均无改变。患者两次用了相同品种相同剂量的药物治疗骨质疏松，即阿仑膦酸钠片（福善美，70 mg，qw）、骨化三醇软胶囊（盖三淳，0.5 μg，qd）、碳酸钙D3片（钙尔奇D，600 mg，bid）、鲑鱼降钙素喷鼻剂（金尔力，2喷，bid）。我国营养学会制定成年人推荐钙摄入量800 mg·d-1（元素钙量）是获得理想骨峰值、维护骨骼健康的适宜剂量，绝经后妇女和老年人推荐钙摄入量为1000 mg·d-1[6]。营养调查显示我国居民每日膳食约摄入元素钙400 mg，故尚需补充元素钙约500 ～ 600 mg·d-1[2]。碳酸钙D3片中每片含元素钙600 mg，患者一天服用2片，摄入钙元素超出标准。骨化三醇的药理作用是促进肠道对钙的吸收并调节骨的矿化。治疗骨质疏松时，以0.25 μg每日1次或2次或0.5 μg每日1次的剂量应用总体是安全的，长期使用时不宜同时补充较大剂量的钙剂[2]，但需要注意的是，患者服用的碳酸钙D3片每片含维生素D 125 IU，经体内代谢可转化为骨化三醇发挥作用，此时患者摄入的骨化三醇可能超过了每日0.5 μg的推荐标准，并且骨化三醇软胶囊（盖三淳）的说明书在用法用量中明确写出应用骨化三醇的先决条件是足量但不过量的钙摄入，每日总钙摄入量不应超过1000 mg，且用药过程中应注意监测血钙、血尿素氮、肌酐。有研究显示，在每日摄入钙总量为1000 ～ 1200 mg的情况下，每日服用0.5 μg的骨化三醇，高血钙的发生率相对较高[7-8]。鲑鱼降钙素主要通过降低破骨细胞的活性和数目，直接抑制骨吸收，减慢骨转换，轻度降低血钙水平，其次可以抑制肾小管对钙、磷的重吸收，增加尿钙、磷的排泄[9]。患者在超剂量服用钙剂的情况下并未出现高血钙，考虑是同时使用鲑鱼降钙素喷鼻剂的缘故。当2次停用鲑鱼降钙素喷鼻剂后，出现血肌酐和尿素氮的升高且均伴有高血钙，患者未接受其他特殊治疗立即将碳酸钙D3片和骨化三醇软胶囊减量，数天后患者矫正离子钙浓度、血肌酐均恢复至基线水平。考虑患者在慢性肾功能不全的基础上发生的2次急性肾损伤都是由高血钙引起。高钙血症导致急性肾损伤的机理可能是停用鲑鱼降钙素喷鼻剂后，骨吸收不被抑制，同时钙、磷排泄相对降低，血钙增高直接收缩肾血管，若当高钙血症持续时间较长时可能会导致结石和肾钙质沉着症的发生[10-12]。

2.3 患者的基础疾病

值得注意的是，前文所陈述的这些药物推荐剂量是针对肾功能正常的患者，而此患者合并慢性肾功能不全。在该情况下，超出推荐剂量应用钙剂和骨化三醇可能更容易发生高钙血症。原因可能是肾功能不全的患者尿钙的排泄会减少[13]。这就要求医师在治疗合并慢性肾脏病的骨质疏松患者时对于选择钙剂和活性维生素D的剂量应更加慎重。

综上，通过本例慢性肾脏病患者骨质疏松治疗期间发生高钙血症致肾损伤的病例，并结合文献复习，临床药师认为，钙剂和骨化三醇制剂联合应用治疗骨质疏松期间应注意药物的用法用量，特别是针对合并有慢性肾功能不全的患者。另外慢性肾功能不全患者经常服用含有钙剂的α-酮酸，这将使患者的钙摄入量进一步增加。所以治疗骨质疏松时还应注意患者是否合用其他含有钙成分的药物。