帕金森病神经精神症状的研究进展

周 蓉 卢 宏

郑州大学第一附属医院,河南 郑州450000

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是一种常见的慢性神经退行性疾病,以黑质致密部多巴胺能神经元变性、纹状体多巴胺减少和神经元内路易小体形成为主要病理改变。PD 的临床症状包括运动症状和非运动症状,研究发现超过90%的PD 患者存在非运动症状[1],但PD 的非运动症状尚未引起临床医生足够的重视,尤其是精神症状,不免出现误诊、漏诊,而精神症状对PD 患者常造成不良影响[2],加强对PD精神症状的识别能提高PD的早期诊断。临床上,PD 常见的精神症状包括抑郁、焦虑、淡漠、幻觉、冲动控制障碍等,本文就主要精神症状的研究进展进行综述。

1 帕金森病抑郁

1.1 流行病学抑郁在PD 患者中较常见,其患病率因人群、种族、统计方法等不同而异,多波动在20%～70%,大多数患者表现为轻度抑郁或少数抑郁症状,仅小部分患者患有重度抑郁(占2%～7%)[3]。

1.2 临床表现[4]PD 抑郁,即患者对事物丧失兴趣、情绪低落、易疲劳、欲望下降,常分为内源性抑郁、反应性抑郁和剂末抑郁。PD抑郁常和焦虑、淡漠共存,临床表现与焦虑、淡漠也有相似之处,但三者之间存在不同的发病机制。

研究发现,女性、统一帕金森病评分量表Ⅰ/Ⅱ高分值、步态姿势异常、严重认知障碍、早发型PD 及诊断PD 前有抑郁症病史者更容易出现PD 抑郁[5]。

1.3 病理生理学机制近期发现PD 抑郁与多种神经递质系统相关,包括去甲肾上腺素、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺、胆碱能系统等。SCHILDKRAUT 等[6]提出PD 抑郁与特定脑区单胺类神经递质的丢失有关；进一步研究发现5-HT1A、5-HT7参与了PD 抑郁的发生,5-HT2C 拮抗剂治疗可明显缓解PD 相关抑郁症状[7]；多巴胺能激动剂也能明确改善PD 患者的抑郁症状,其机制与中脑-边缘系统的D3受体活化有关,且目前的研究提示该受体参与精神和行为的调控[8]。此外,研究表明PD 抑郁患者大脑皮质乙酰胆碱活性下降,且扣带回皮质和额-顶-枕皮质内的乙酰胆碱与其受体结合力也明显下降[9],提示胆碱能系统可能也参与了PD 抑郁的发生。在PD 动物模型中,向小鼠纹状体内注入6-羟基多巴胺,发现纹状体背侧的多巴胺含量下降,并观察到小鼠的抑郁样行为,说明多巴胺丢失与抑郁行为相关[10]；在鱼藤酮诱导的小鼠PD 模型中,中缝核背侧的色氨酸羟化酶和5-HT1A 受体的表达均明显减少,并可发现小鼠出现PD 抑郁样行为[11]。

除神经递质外,神经肽也可能参与了PD抑郁的病理生理过程,研究发现,PD 抑郁患者的神经肽Y 和降钙素基因相关肽水平明显高于重度抑郁症患者[12]。

1.4 治疗

1.4.1 非药物治疗:文献报道反复经颅磁刺激可改善PD 患者抑郁症状,另有研究发现,认知和行为回避与PD 抑郁关系密切,可采用认知行为治疗中的行为干预,重新引入一系列与情绪相关的社会活动以改善抑郁症状[13]。此外,体育锻炼可能通过增加β-内啡肽的释放,增加脑内神经递质或脑源性神经调节因子的可用性,对PD 抑郁产生中心效应,减轻抑郁症状对患者的影响[14]。

1.4.2 药物治疗:多项临床研究显示,应用普拉克索、地昔帕明与西酞普兰可降低PD 患者的抑郁评分[8]；国内研究显示,司来吉兰对PD 的震颤、少动和强直及伴随的抑郁症状有明显疗效。此外,相关指南推荐帕罗西汀、文拉法辛能明显改善PD 抑郁症状,且不加重PD 患者的运动症状[4]。

研究发现,马来酸氟伏沙明[15]能减少多巴胺能神经元丢失,并具有调节纹状体神经元亲炎性和抗炎性的潜力,在PD 动物模型中有明显的抗抑郁作用,故可作为一种抗PD 抑郁的有潜力的新药。

2 帕金森病焦虑

2.1 流行病学据报道,PD 患者焦虑的发生率为3.6%～40%。两项队列研究显示,出现运动症状的初诊PD 患者的焦虑发生率分别为16.4%和24.6%[16]。

2.2 临床表现PD 焦虑主要表现为广泛性焦虑、惊恐障碍、社交障碍和外伤后焦虑症等,以广泛性焦虑和惊恐障碍最常见[4]。

与其相关的危险因素包括早发型PD、病情进展、姿势-步态障碍、“开-关”波动性、异动症等[17]。

2.3 病理生理学机制目前,越来越多的研究证据表明,焦虑与PD 的神经化学性改变有关。中脑皮层、边缘叶以及杏仁核多巴胺能传入神经纤维,蓝斑去甲肾上腺素能上行投射纤维,杏仁核5-HT 能传出神经纤维等的受损都参与了PD 焦虑的发生、发展。此外,其他递质如γ-氨基丁酸和谷氨酸失调也可能与焦虑有关[18]。

除神经递质外,白质病变对PD 焦虑影响显著。白质病变可引起眶额叶功能障碍,这与情绪和情感调节有关；且由白质病变导致的边缘-纹状体区域与额叶皮质之间的连接中断可能会引起杏仁核功能丧失,导致PD 焦虑的发生、发展[19]。另发现黑质回声区域面积增大是PD 患者出现焦虑的一个重要因素,这可用铁负荷来解释,铁超负荷可引起焦虑样情绪和行为[20]。

2.4 治疗

2.4.1 非药物治疗:反复经颅磁刺激、认知行为治疗可减轻PD 焦虑患者的担心和偏执[21]。

2.4.2 药物治疗:目前尚缺乏PD 焦虑药物治疗的循证证据。因PD 焦虑常与抑郁伴发,故抗抑郁治疗可在一定程度上改善焦虑症状；对于中度焦虑,可使用小剂量短效苯二氮类药物；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂可用于PD 惊恐发作、社交恐惧以及强迫症状的治疗[4]。另发现使用美金刚52 周能明显改善PD 患者的焦虑症状[22]。

在PD 焦虑的动物模型研究中发现,多巴胺能药物对啮齿类动物的PD 焦虑样症状有效,多巴胺受体激动剂疗效更佳,D1R 受体激动剂SKF-38393和高选择性D2R 受体激动剂PNU-95666对PD 大鼠有显著的抗焦虑作用[23]。此外,针对其他单胺类系统可能是治疗PD 焦虑的一种可行的方式,注射选择性5-羟色胺能再摄取抑制剂或去甲肾上腺素能再摄取抑制剂能有效改善动物的焦虑相关行为[24]。

3 帕金森病淡漠

3.1 流行病学淡漠在PD 患者中十分常见,发病率17%～70%；一项系统回顾报道PD 患者淡漠的平均发生率为40%[25]。

3.2 临床表现PD 淡漠表现为目标导向性行为或原发性动机的缺陷,即在自我启动、维持意向性和目的性行为方面存在严重缺陷,导致活动水平低下、社会化丧失。PD 淡漠与三个主要领域,即情绪-情感、认知、自主激活领域的缺陷有关[26]。其危险因素包括男性、晚发型PD、少动-僵直型PD、严重的运动症状、认知功能障碍、中枢性疲劳感、快感缺乏、抑郁、每日左旋多巴等效剂量较低、使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、刺激丘脑底核等[27]。

3.3 病理生理学机制由于淡漠的发生机制与情绪-情感、认知、自主激活三个领域的缺陷密切相关,而每个淡漠域都有不同的脑回路,包括基底节区、丘脑和皮质连接,皮质-纹状体环路等,他们的不同功能障碍(即基底节边缘、联合和运动环路)参与了淡漠症状的复杂过程链,因此,在PD 中可能存在多种形式的淡漠,这取决于每个子域在不同PD 淡漠中所起作用的大小[28]。研究发现,PD 患者的单纯性淡漠与严重的执行功能障碍相关,这些改变是由前额叶皮质和皮质下区域所介导,这也支持了PD 淡漠与执行功能缺陷的共同发生可能是前额叶-纹状体皮质环路连接前额叶皮质背外侧、前扣带回和基底节区受损的假设[29]。

3.4 治疗

3.4.1 非药物治疗:因研究显示,PD 单纯性淡漠与执行功能障碍有关,故非药物性干预,如认知训练,可能不仅能改善PD 患者的认知状态,还能改善PD 患者的动机状态[29]。

3.4.2 药物治疗:一项临床研究报道,卡巴拉汀对治疗PD 淡漠疗效较好[30]；另一项对8例PD 淡漠患者刺激丘脑底核后使用罗匹尼罗的研究显示,罗匹尼罗能有效改善患者的淡漠症状[31]。尽管现有研究显示PD 淡漠与多巴胺能缺陷有关,但其对PD 淡漠的作用大小,以及不同多巴胺能药物的真正治疗潜力仍有待进一步研究。

4 帕金森病幻觉

4.1 流行病学研究统计,在经治疗的PD患者中,幻觉的发病率为15%～40%。在基线无幻觉的PD患者中,60%的PD患者在10 a的随访中可出现多种感觉模式的幻觉,非视觉性幻觉并不局限于晚期、伴痴呆的PD 患者,也存在于认知相对完整的PD 患者中[32]。

4.2 临床表现PD 幻觉是在无刺激的情况下产生的错误知觉,以视幻觉、听幻觉多见,分为轻微幻觉和非轻微幻觉,前者可细分为幻象、通过幻觉、存在幻觉[33]。早期PD 患者对幻觉存在自知力,但病情进展至晚期时,这种能力便逐渐消失,出现继发性妄想。

队列研究报道PD 幻觉与以下因素[34]有关:女性、年龄增加、病程长、药物剂量、运动症状严重程度、运动并发症、抑郁、日间过度嗜睡、失眠、认知障碍、自主神经功能障碍。而最近的一项前瞻性研究显示,疲劳,特别是精神性疲劳,是PD 患者产生幻觉的危险因素[35]。

4.3 病理生理学机制针对PD 幻觉,研究者提出了诸多模型[36],其中包括:(1)激活-输入-调制模型:该模型包括激活因子(唤醒水平)、输入因子(外部和内部驱动视觉感知的频谱)和调节因子(神经递质和药物效应)三个部分,可解释PD 患者幻觉通常发生在低刺激环境下的原因；(2)感知和注意力缺陷模型:该模型认为复杂幻觉的核心机制是知觉、注意加工功能失调,导致一般性表征侵入知觉意识；(3)注意控制模型:该模型认为PD 幻觉的核心病理是三个网络(背侧注意网络、腹侧注意网络、缺陷模式网络)功能失调的结果,在模糊的视觉输入和默认模式内容侵入知觉意识的背景下,未能连接到背侧注意网络,患者常有视幻觉或精神想象强度提高的幻觉、注意力转移缺陷、静息状态和任务激活网络的改变、以及默认模式网络中功能连接的增加。

4.4 治疗当PD 患者出现幻觉时,首先应排除可能的感染因素、中毒-代谢紊乱、卒中、肿瘤等；并观察患者服用的非PD 药物的不良反应,尝试减少或停用该药物,还应考虑是否存在药物中毒反应；因PD 药物可能加重或直接引起幻觉症状,第三步是按顺序减少或停止这些药物,一般将左旋多巴作为最后一种药物,并调整用药剂量和时间间隔,在此过程中需注意预防恶性综合征等不良反应[37]。

因PD 患者长期使用多巴胺激动剂可使中脑边缘的多巴胺D3、D4受体敏感性增加,小剂量氯氮平可降低中脑边缘的D3、D4受体及5-HT 受体敏感性,从而减少幻觉的产生,但需关注有无粒细胞减少。其他抗精神病药物如喹硫平、齐拉西酮等也可用于PD 幻觉的治疗,但应密切监测患者的药物反应,及时调整剂量。另外,胆碱酯酶抑制剂可改善PD 患者的幻觉,但其对PD 伴视幻觉患者长期的影响仍在研究当中[38]。

5 帕金森病冲动控制障碍(Impulse control disorders，ICD)

5.1 流行病学ICD 的发病率在不同国家差异明显,可能与种族、个体差异有关,也可能是由于患者本身对部分行为的掩饰所致。在服用多巴胺能激动剂的PD 患者中,仅有17%的患者发生ICD[39],这反映了部分PD患者对ICD 具有易感性,也提示ICD 的发展是由于多巴胺替代治疗与尚不清楚的神经生物学易感性之间的相互作用所致。

5.2 临床表现ICD 是一类在强烈欲望驱使下的难以控制的异常行为[73],表现为一类自我奖励的行为,包括病理性赌博、性欲亢进、强迫性购物、暴饮暴食、网络成瘾、盗窃癖、冲动吸烟以及强迫行为等；其中强迫行为包括多巴胺失调综合征和刻板行为。

目前认为,ICD 与多巴胺替代治疗关系密切,尤其是多巴胺受体激动剂。其他相关的危险因素包括:男性、早发型PD、病程长、严重的运动症状、姿势不稳、合并抑郁症状、睡眠障碍、既往有赌博的个人史或家族史、离婚史、吸烟史、使用咖啡因过量等[40]。虽然男性是ICD 的危险因素,但性别之间的风险因ICD 的类型而不同,如强迫性购物、暴饮暴食多见于女性,而过度性行为多见于男性。

5.3 病理生理学机制ICD 的发生、发展涉及多个神经递质系统,包括多巴胺能、去甲肾上腺素能和阿片类系统等,还与PD 患者的基因易感性有关。

多巴胺能系统参与ICD 的病理生理过程已被多项神经影像学研究所证实,这些研究显示PD 伴ICD 者的多巴胺能系统异常敏感。PET 研究显示,与不伴ICD 的PD 患者相比,伴有多巴胺调节异常综合征的PD 患者在服用左旋多巴后,表现出左旋多巴诱发的纹状体腹侧多巴胺释放增多。与ICD 相关的脑区主要包括前额叶皮质,纹状体腹侧、杏仁核等,这些部位对情感、认知、成瘾等有重要的作用。纹状体腹侧多巴胺能信号的强化,尤其是通过D3受体,参与了ICD 的病理生理学机制。但目前尚无足够的证据证实,这种高多巴胺能状态是否是由于多巴胺级联信号反应中的预先存在变异所致,是否与PD 病理改变、慢性多巴胺能治疗或ICD 发展的继发性影响有关。动物模型发现去甲肾上腺素能信号的增加可改善冲动行为,但机制仍待进一步研究[41]；阿片类受体拮抗剂可减少奖励相关性中脑-边缘区多巴胺的释放,改善PD患者的ICD 症状[42]。

目前,PD 伴ICD 基因易感性的研究主要集中在单个基因变异的独立关联上。研究报道了PD 患者ICD 的发展与多巴胺受体(DRD 1-3)和谷氨酸受体(GRIN 2B)基因的遗传多态性之间有关[43]；另外,DRD 1 基因的rs5326 位点与ICD 风险增加有关,而OPRK 1基因的rs702764位点与ICD 风险下降有关[44]。

5.4 治疗

5.4.1 非药物治疗[17]:包括认知行为治疗、心理干预以及限制金钱获取等。

5.4.2 药物治疗:ICD 以预防为主,对于伴ICD 者,可减少多巴胺激动剂和左旋多巴剂量,但应预防运动症状加重或药物戒断症状。另外,精神类药物如氯氮平和喹硫平可能会改善刻板行为、病理性赌博；也有研究证实,托吡酯、丙戊酸、唑尼沙胺、纳曲酮对ICD 有一定的疗效[45]。

6 展望

随着研究的深入,PD 的非运动症状逐渐被临床医师所重视,但在精神症状方面仍显不足。流行病学研究提示,精神症状对PD 患者及其家属带来的影响不亚于、甚至超过运动症状。因此,加强对PD 患者精神症状方面的基础和临床研究,重视PD 精神症状的跨学科管理,有助于临床医师对PD 相关精神症状进行早期诊断、系统治疗,全面改善PD 患者的预后。