中轴型脊柱关节炎患者外周血Leptin水平与磁共振成像测定骨髓水肿的相关性研究

魏 禺, 王凤仙, 周正阳, 赵 成

(南京大学医学院附属鼓楼医院, 1. 风湿免疫科; 2. 放射科, 江苏 南京, 210008)

中轴型脊柱关节炎(ax-SpA)包括强直性脊柱炎(AS)和放射学阴性的ax-SpA。Ax-SpA是起病于青壮年时期的慢性进行性炎症性疾病，主要侵犯骶髂关节和脊柱，最终可出现骶髂关节融合和脊柱强直，炎症、骨破坏和骨赘形成是其特征性病理改变[1]。瘦素(Leptin)是一种脂肪因子，具有广泛的生物学功能，不仅参与体内能量代谢、神经内分泌系统、免疫系统等运转，还参与炎症和骨代谢过程[2]。瘦素在ax-SpA炎症和关节侵蚀中的作用机制尚不明确。本研究探讨Leptin在ax-SpA中的表达情况，分析其与骶髂关节骨髓水肿、实验室指标、疾病活动度的相关性，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集2016年11月—2017年7月本院确诊的ax-SpA患者24例，记录患者临床资料。以同期性别、年龄、体质量指数(BMI)匹配的健康体检者12例为对照组(无心血管疾病、肝肾疾病、风湿性疾病、炎症及感染)。所有患者符合美国腹部外科医师学会(ASAS) ax-SpA分类标准[3]。所选患者均行骶髂关节MRI检查来测定骶髂关节骨髓水肿。

1.2 方法

主要试剂: Leptin的luminex液相芯片试剂盒购自福麦斯生物技术有限公司。

1.2.1 血清保存及检验: 受试者均于清晨采集空腹肘静脉血2 mL, 肝素钠抗凝, 3 000 转/min离心5 min, 取上层清液，保存于-80 ℃低温冰箱，应用Luminex技术检测Leptin水平。

1.2.2 MRI检查: 采用荷兰Ingenia 3.0 T磁共振扫描, 32通道腹部线圈，扫描范围双侧骶髂关节。扫描序列: T1WI-TRA: TR 580 ms, TE 20 ms, FOV 300×376, 层厚4.5 mm, 层数 21; T2WI-TRA: TR 4 582 ms, TE 21 ms, FOV 300×375, 层厚4.5 mm, 层数18; PDW-SPAIR-TRA: TR 3 289 ms, TE 30 ms, FOV 300×351, 层厚4.5 mm, 层数21; PDW-SPAIR-COR: TR 2 691 ms, TE 30 ms, FOV 300×351, 层厚4.5 mm, 层数18。分别由2位5年以上影像学诊断工作经验者根据骶髂关节加拿大脊柱关节炎研究协会(SPARCC)评分系统进行盲法评分后取平均值。

1.2.3 骶髂关节SPARCC评分[4]: 取能够显示滑膜部的6个连续性斜冠状层面，评估范围包括髂骨、骶孔外侧骶骨，不包括关节区(滑膜、韧带部)，每个层面的每个关节分4个象限: 髂、骶骨的上下部。压脂像上任一象限存在高信号水肿灶评1分，不存在则评0分，另外每个层面的每个关节如果存在高亮信号(似或者超过骶前血管信号)水肿，则加1分; 水肿灶以软骨面延伸深度≥1 cm, 也增加1分。每个层面最高分12分。6个连续层面总分0～72分。

1.2.4 评价指标: ① 一般资料，如年龄、性别、病程、临床表现、人体白细胞抗原-B27(HLA-B27)。② 患者总体评价。患者根据自身情况采用视觉模拟量表(VAS)评分。③ 医生总体评价。医生根据患者的症状、体检及实验室检查结果，采用VAS对患者进行评分，范围0～10分, 0分表示疾病对患者无影响, 10分表示疾病对患者的影响非常严重。④ 晨僵时间。⑤ AS功能指数(BASFI): 依据VAS评分，要求患者完成穿鞋、弯腰拾物等10项活动时的难易程度评分。⑥ AS疾病活动指数(BASDAI): 依据VAS评分，评价疲劳、脊柱痛、外周关节痛等6个问题。⑦ C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)水平。

1.3 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行统计分析，采用GraphPad Prism 5作图，计量数据采用均数±标准差表示, 2组比较采用t检验，相关性分析采用Spearman检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 Ax-SpA组和对照组一般资料比较

Ax-SpA组和对照组性别、年龄和BMI比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 Ax-SpA组和对照组一般资料比较

2.2 Ax-SpA组和对照组外周血Leptin水平比较

Ax-SpA组Leptin表达水平为(3 708.64±3 362.21) pg/mL, 低于对照组的(8 951.54±11 849.09) pg/mL, 差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 Ax-SpA患者外周血Leptin水平与MRI测定

的骶髂关节骨髓水肿的相关性分析

采用SPARCC评分对ax-SpA患者骶髂关节骨髓水肿进行评分，相关性分析发现ax-SpA患者外周血Leptin与SPARCC呈负相关(r=-0.42,P<0.05)。见图1。

图1 Ax-SpA患者外周血leptin水平与骶髂关节SPARCC评分相关性

2.4 Ax-SpA患者外周血Leptin水平与CRP、

ESR和疾病活动度的相关性分析

Spearman相关性分析显示, ax-SpA患者外周血Leptin水平与患者总体评价、医生总体评价、晨僵时间、BASFI、BASDAI、CRP、ESR均无相关性。见表2。

3 讨 论

Ax-SpA临床管理的重要挑战是缺乏早期诊断和疾病监测的简便方法[5], 因此寻找可用于高危人群筛查和疾病活动度评价的生物学标记具有重要意义。既往研究[2]认为Leptin是一种脂肪因子，由脂肪组织分泌，参与能量代谢。近年来的研究[7]发现Leptin可由多种细胞分泌，在炎症和免疫调节过程中发挥重要作用。Leptin可调控巨噬细胞/单核细胞分化和活化，调节Th1/Th2平衡，影响Th17细胞分化和功能，影响细胞因子网络，从而调控机体炎症和免疫应答机制，参与SpA等自身免疫性疾病的发生发展[8-9]。Leptin还参与SpA骨赘形成[10]。

目前, SpA患者外周血leptin表达水平仍存在争议。有研究[11-12]认为SpA患者外周血leptin水平低于健康者。也有研究[13]持相反意见，而导致上述差异的原因可能与研究对象的性别、年龄、BMI、合并心血管疾病等干扰因素有关[14]。本研究排除上述干扰因素，结果显示ax-SpA患者外周血Leptin表达较健康者低。

表2 Ax-SpA患者外周血Leptin水平与CRP、ESR、疾病活动度和骶髂关节SPARCC评分的相关性分析

骨髓水肿是确定活动性骶髂关节炎的决定性依据[15]。MRI发现骶髂关节骨髓水肿对ax-SpA早期诊断具有重要作用。关于Leptin与骶髂关节骨髓水肿关系尚无报道。骨髓水肿不仅提示骨髓炎和炎症细胞浸润，更与影像学结构性病变有关[16]。前瞻性研究[17]证实早期炎性腰背痛、HLA-B27阳性者如合并严重骨髓水肿、骶髂关节炎，此后可出现骶髂关节结构性损害，进展为AS。脊柱MRI发现椎角骨髓水肿与随后骨赘形成相关[18]。在目前的影像辅助检查方法中, MRI显示骨髓水肿具有高度的敏感性和特异性，是诊断和评价骨髓水肿的最佳手段。本研究采用SPARCC评分对MRI骶髂关节骨髓水肿进行评估，行相关性分析发现ax-SpA患者血清Leptin水平与SPARCC呈负相关，揭示Leptin与骶髂关节骨髓水肿相关，可作为影像学进展评估的潜在生物标记。本研究进一步对ax-SpA患者Leptin水平与疾病活动度和临床指标进行相关性分析，发现Leptin水平与患者总体评价、医生总体评价、晨僵时间、BASFI、BASDAI、ESR和CRP等指标无关，提示Leptin可能与疾病活动度无关。

综上所述, ax-SpA患者血清中Leptin水平表达下调, Leptin与MRI骶髂关节SPARCC评分呈负相关，有望作为ax-SpA患者影像学进展评估和预测的潜在生物标记物。