右美托咪定对前额叶皮层、初级视觉皮层及外侧膝状体视觉诱发电位的影响

马孝武 韩学昌 苗亚飞 邢群智

(河南科技大学第一附属医院麻醉科，河南 洛阳 471003)

右美托咪定(Dex)适合术中需要监测运动和躯体感觉诱发电位的情况，其使用后仍然可以记录到运动和躯体感觉诱发电位〔1〕。但到目前为止，Dex在脑内作用的靶区仍不清楚〔2〕。诱发电位是指给予神经系统(从感受器到大脑皮层)特定的刺激，或使大脑对刺激(正性或负性)的信息进行加工，在该系统和脑的相应部位产生的可以检出、与刺激有相对固定时间间隔(锁时关系)和特定位相的生物电反应，这种电活动是所记录电极周围所有神经元活动突触后电位的总和〔3〕。从前的观点认为〔4〕，Dex在脑内主要作用在蓝斑核投射到下丘脑腹外侧视前区突触前膜上的α2受体，抑制去甲肾上腺素在腹外侧视前区的释放，从而导致其失去蓝斑核的抑制，使得该区域γ-氨基丁酸和甘丙肽释放增加，对结节乳头状核的抑制增强，进一步使得组胺释放减少，产生镇静作用。Dex对来自其他感觉刺激诱发电位的影响报道很少，本文研究Dex对不同模态(躯体感觉、听觉、视觉、痛觉)感觉诱发电位的影响，首次发现Dex剂量依赖显著增加了前额叶皮层(PFC)视觉诱发电位的波幅，并延长其潜伏期。可乐定(Clo)产生的镇静作用主要作用于脑内的蓝斑核胞体上α2肾上腺素能受体，降低蓝斑的活动。Dex与Clo在α2肾上腺素能受体的选择性不同，本研究联合测定Clo对感觉诱发电位的影响，探讨Dex脑内可能的作用机制及其药理学特点。

1 材料和方法

1.1材料 成年雄性Wistar大鼠，体重300～350 g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。单笼饲养，采用颠倒的昼夜周期(7∶00～17∶00开灯)。主要试剂为Dex：10、30、90 μg/kg；Clo：0.1、0.2、0.5 mg/kg；Dex+Clo：10 μg/kg+0.1 mg/kg、30 μg/kg+0.2 mg/kg、90 μg/kg+0.5 mg/kg；咪达唑仑1 mg/kg；氯胺酮100 mg/kg；丙泊酚60 mg/kg。

1.2动物训练及处理 采用循序渐进的方法，第1天训练15 min，第2天增至30 min，第3天为1 h，第4天为1.5 h，第5天为2 h，每天训练2次，上、下午各1次。单次训练最长时间不超过2 h，当发现大鼠能在训练期间保持安静，无明显挣扎，无大小便过多等现象时，表明已对固定装置适应良好，可以停止训练，一般此过程需要8～10 d。电极为自制的微电极阵列(2×7阵列)，电极丝为镍铬合金电极(电极丝直径为33 μm)。电极丝间距为150～200 μm，两排电极丝距离为1 mm，电极阻抗为0.7～1.0 kΩ。具体植入方法参考相关文献〔5,6〕。动物术后休息2 w。

1.3感觉刺激 采用4种模态感觉刺激：非伤害性触觉刺激、伤害性激光痛刺激、听觉刺激和视觉刺激。非伤害性触觉刺激为毛刷轻刷刺激，刺激时间0.5～1.0 s，刺激部位为尾部中段。伤害性激光痛刺激为CO2激光刺激，一个激光脉冲的时间为100 ms，激光功率为0.8 W，刺激部位为尾中部。听觉刺激为一个全频段的白噪声，声音的持续时间为100 ms，强度为70 dB。视觉刺激为一个LED光源的闪光刺激，闪光时间为100 ms。对于触觉、听觉和视觉刺激，两个刺激的间隔时间为5 s，激光痛刺激的间隔时间为15 s。视觉、听觉和触觉刺激均为100个刺激串，激光痛觉刺激为60个刺激串。闪光由一个LED灯发出，声音由电脑驱动的喇叭发出。这两种刺激源均放置在动物头部前方，稍高于动物头部的位置，刺激控制由编写的E-prime程序进行控制。

1.4实验设计 实验中每只大鼠腹腔注射不同剂量Dex、Clo、Dex+Clo混合药物及一个盐水对照。药物的给予采用平衡设计法。两次用药至少间隔48 h。先记录清醒情况下的感觉诱发电位，除了激光痛觉刺激外，其他3种感觉刺激给予顺序随机化。激光痛刺激对动物状态的影响比较大，因此放在其他感觉刺激之后。注射药物后，当观察动物安静并稳定出现特征性的脑电波改变后，开始给予药物后的感觉刺激并记录诱发电位。记录时间为给药后15～60 min。

1.5数据采集 术后休息2 w后，大鼠开始为期6 d的术后训练。前3 d，每天将大鼠放置在固定装置中2 h；后3 d，将大鼠放置在固定装置中后，连同固定装置一起放入记录箱内，适应记录环境。记录箱为60×60×60 cm3的不透明黑色声音屏蔽箱。适应良好后开始进行实验。场电位信号通过16通道数据采集系统采集(MAP,Plexon)，场电位信号采集频率为1 000 Hz，硬件滤波范围为0.3～300.0 Hz。

1.6统计学处理 采用NeuroExplorer软件和基于Matlab编写的程序；采用SPSS19.0软件进行单因素方差分析及Scheffe检验法。

2 结 果

2.1Dex对PFC视觉诱发电位的影响 随着剂量的增加，视觉诱发电位N1波幅度呈现剂量依赖的增大，Dex 10、30、90 μg/kg组幅度显著高于对照组(P<0.05)；自然睡眠组显著高于对照组(P<0.05)；自然睡眠组与Dex 10 μg/kg组差异无统计学意义(P>0.05)，但显著低于Dex 30、90 μg/kg组(P<0.05)。N1波潜伏期呈剂量依赖延长。Dex 10、30和90 μg/kg组潜伏期显著长于对照组(P<0.05)；自然睡眠组比Dex 90 μg/kg组更短(P<0.05)，与Dex 10、30 μg/kg组差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 不同剂量Dex对PFC视觉诱发电位的影响

与对照组比较：1)P<0.05；与自然睡眠组比较：2)P<0.05；同表2

2.2Dex对PFC听觉诱发电位的影响 随着药物剂量的加大，N1波潜伏期并没有呈剂量逐渐延长的趋势，Dex 90 μg/kg组较对照组显著延长(P<0.01)。Dex对幅度的影响也与剂量的增加没有关系(P>0.05)，见表2。

2.3Dex对PFC触觉诱发电位的影响 随着Dex剂量的增加，潜伏期呈现逐渐延长的趋势，但仍显著低于对照组(P<0.05)。N1波幅度的变化也呈剂量依赖增加，Dex 10 μg/kg组显著低于Dex 90 μg/kg组和对照组(P<0.05)。但Dex 30、90 μg/kg组和对照组差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 不同剂量Dex对PFC听觉诱发电位的影响

表3 不同剂量Dex对PFC触觉诱发电位的影响

与对照组比较：1)P<0.05；与Dex 10 μg/kg组比较：2)P<0.05；同表4

2.4Dex对PFC激光痛觉诱发电位的影响 给予伤害性激光刺激后，在PFC可记录到两个明显的负向波。Dex延长了N1波的潜伏期，与对照组相比，Dex 10、30 μg/kg组均显著延长了潜伏期(P<0.05)；各剂量组幅度差异无统计学意义(P>0.05)。随着Dex剂量的增大，N2波幅度呈现剂量依赖的增加，但对潜伏期没有任何影响，见表4。

2.5Dex、Clo及二者混合用药对PFC视觉诱发电位的影响 Dex、Clo及二者混合对PFC视觉诱发电位N1波潜伏期和幅度均无影响。见表5。

2.6Dex和Clo对V1和LGN视觉诱发电位的影响 随着Dex剂量的增大，V1区视觉诱发电位的幅度呈现微弱的剂量依赖增大，但各组间差异无统计学意义(P>0.05)；且各组潜伏期差异无统计学意义(P>0.05)。对于LGN的视觉诱发电位，Dex和Clo对其潜伏期和幅度均无影响，见表6。

表4 不同剂量Dex对PFC痛觉诱发电位的影响

表5 Dex、Clo及二者混合用药对PFC视觉诱发电位的影响

表6 Dex和Clo对V1和LGN视觉诱发电位的影响

3 讨 论

高选择性α2 肾上腺素能受体激动剂Dex无论对人还是动物都以诱导出良好的镇静状态，并具有一定的镇痛作用〔5〕。以往对Dex作用机制的研究多采用离体电生理的方法，但离体电生理不能反映在神经功能完整状态下的反应。本文结果显示，对于不同模态的感觉诱发电位，Dex产生的影响也不同。首先，Dex不能完全抑制感觉诱发电位的产生。Dex对躯体感觉诱发电位和运动诱发电位没有明显的影响〔6〕，本文结果与其一致。本文结果还发现Dex对听觉、视觉和激光痛觉诱发电位的影响。应用Dex镇静后感觉诱发电位的存在很可能是其容易被唤醒的神经基础。其次，该药物对不同感觉诱发电位潜伏期和幅度的影响不同。有研究显示，CO2激光刺激可激活皮肤中的 Aδ和 C 纤维，产生痛觉。本文结果与之前的报道一致〔7〕，Dex对Aδ纤维介导的快痛成分产生了一定程度的抑制，但却易化了C纤维介导的慢痛成分。以往有研究显示，吗啡可以降低激光诱发电位的晚成分(潜伏期约500 ms)，但对早成分却没有影响〔8〕。由此推测，Dex产生的镇痛可能与吗啡并不一致。

Clo是另一种α2受体激动剂，其对α2受体的选择性低于Dex。过去研究显示其产生镇静作用的脑内靶点是蓝斑核的胞体上〔8〕。腹外侧视前区(VLPO)是睡眠-觉醒转换环路中非常重要的核团，同时，睡眠-觉醒又是机体昼夜节律的一种表现形式，在昼夜节律的控制中，视交叉上核是关键核团，接受来自视网膜的纤维投射，参与光诱导的昼夜节律的维持，视交叉上核与VLPO之间有纤维投射关系，此外，VLPO上也有来自视网膜直接的纤维投射，推测Dex镇静后，通过影响VLPO的活性，会导致光传导的改变。由此，通过视觉诱发电位的试验，推断Dex主要的脑内作用靶点在 VLPO 区，导致该区域可能易化了光的传导。

综上，Dex产生镇静作用的脑内主要靶点是下丘脑VLPO。同时证明了Dex可随着剂量的增加易化疼痛的慢痛成分。