Fibroscan、APRI、FIB-4对肝纤维化及肝硬化的诊断价值

石荣亚 甄 真 陈宇萍 石红娇 杨彦改 李志锋

(保定市传染病医院，河北 保定 071000)

乙肝病毒(HBV)感染已成为严重危害我国国民健康的重大公共卫生问题。肝脏是一沉默器官，多数慢性HBV感染者无特异性症状体征及生物化学指标，一旦出现明显症状体征，多数患者已确诊为肝纤维化或肝硬化，甚至肝储备功能衰竭。早期发现肝病进展，如肝纤维化的发现，可及早行抗病毒治疗，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)及其并发症的发生。目前肝穿刺病理组织检查仍是诊断肝纤维化的金标准〔1〕，但为有创操作，临床随访性差。近年来评价肝纤维化的无创方法迅速发展，瞬时弹性成像(Fibroscan)是建立在超声诊断基础上，通过测定弹性波在肝脏的传导速度从而推测肝脏硬度，进而评估肝纤维化程度。但其可能受肝功能的一定影响，肝纤维化的血清学评估模型对肝硬化的诊断具有一定意义〔2〕。本研究以肝活检作为金标准，评价Fibroscan对肝纤维化程度诊断的应用价值，另外，比较Fibroscan、声辐射力脉冲成像技术(APRI)、基因4因子的肝纤维化指标(FIB-4)三者联合对肝硬化的早期诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取保定市传染病区院诊治的临床信息和肝脏病理资料完整的肝功能示转氨酶轻度升高，无黄疸的慢性乙型肝炎患者，2015～2016年所有住院曾接受肝脏穿刺活检患者237例，均在肝脏穿刺活检前后1 w内行Fibroscan、肝功能及血常规检查，分析3项无创检测方法独自及联合应用评价患者肝纤维化程度及肝硬化的性能，在彩超引导下进行肝活检。患者均签署知情同意书。诊断符合《2010版慢性乙肝诊治指南》。纳入标准：(1)年龄18～65岁，性别不限；(2)乙肝表面抗原(HBsAg)阳性>6个月，HBV-DNA大于最低检测下限；(3)临床诊断符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》〔3〕。排除标准：(1)合并妊娠或哺乳期妇女；(2)合并甲型肝炎病毒(HAV)、丙型肝炎病毒(HCV)、戊型肝炎病毒(HEV)、EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)等其他病毒感染者；(3)有严重高血压、心脏病、糖尿病、免疫系统疾病、血液病，近期出现消化道出血、精神病疾患、装有心脏起搏器及癌症者；(4)过去1年内有滥用药物史、酗酒史、毒物接触史等；(5)其他原因所致肝病的确凿证据。

1.2一般检查 所有受试者接受HBV标志物检测、甲型肝炎抗体免疫球蛋白(Ig)M、丙型肝炎抗体、戊型肝炎抗体IgG/IgM 、HBV-DNA、肝生化指标、血常规、腹部超声、自身抗体等的检测，由同一位医师对其进行Fibroscan检测。

1.3Fibroscan检测 参照Fibroscan用户手册进行 检测，区域选择右侧腋前线至腋中线第7、8、9肋间连续检测，成功检测10次取中位数为最终结果，并以弹性值(kPa)表示，无法取得检测值者为检测失败，偏差值大于中值数据的1/3 及成功率小于60%为无效。

1.4APRI、FIB-4计算方法 APRI评分=〔谷草转氨酶(AST)/AST的正常值上限(ULN)×100/血小板(PLT)(109/L)，APRI评分>2分，预示患者已经发生了肝硬化。FIB-4 =(年龄×AST)÷〔PLT×谷丙转氨酶(ALT)的平方根〕，FIB-4指数<1.45者无明显肝纤维化或只有2级以下的肝纤维化，而FIB-4指数>3.25者的肝纤维化程度为3～4级或以上(1.45～3.25无参考价值)。

1.5肝穿刺活组织病理学检查 所有患者在住院后常规检测血常规、凝血酶原时间，并行肝脏穿刺超声定位。合格者取卧位用B型超声定位穿刺点，常规消毒铺巾，用2%利多卡因局部麻醉，在B型超声引导下采用1 s负吸法于吸气末用16G肝穿刺针进行肝脏活组织检查。要求穿刺出的肝组织标本至少长1.5 cm以上，包含4个及以上可供评价的汇管区，标本立即置于4%甲醛固定，常规石蜡包埋，连续切片，行苏木精伊红染色网状纤维染色和免疫组织化学等检测。肝脏组织炎症分级采用改良组织学活动指数(HAI)评分(0～18)，纤维化分期采用Knodell HAI纤维化评分(0～4)，肝活组织病理学检测结果由病理科专家按照肝脏病理组织诊断标准进行肝脏纤维化分期(S0～S4)。

1.6统计学处理 采用SPSS17.0软件进行单因素方差分析、LSD-t检验及Logistics回归分析，并用预测概率值进行受试者工作(ROC)曲线分析，并用特异度、灵敏度、ROC曲线下面积(AUC)对ROC曲线结果进行评价。

2 结 果

2.1肝组织肝纤维化分期结果 237例患者肝活组织检查病理学诊断结果为S0组 22 例(9.28 %)，S1组 114 例(48.10%)，S2组 61例(25.74%)，S3组25例(10.55%)，S4组15例(6.33 %)，其中S3、S4归为肝硬化。

2.2Fibroscan与APRI、FIB-4参数对肝纤维化与肝硬化的诊断效能比较 将Fibroscan进行ROC曲线分析，AUC为0.893，特异度、灵敏度分别为82.5%、85.71%，95%CI0.845～0.928，P=0.000；APRI AUC为0.796，特异度、灵敏度分别为70.00%、76.83%，95%CI0.720～0.876，P=0.000；FIB-4 AUC为0.867，特异度、灵敏度分别为92.5%、69.71%，95%CI0.816～0.908，P=0.000。以Fibroscan和APRI作为自变量，以纤维化作为因变量，进行Logistics回归进行预测概率值，AUC为0918，特异度、灵敏度分别为87.5%、84.29%，95%CI0.877～0.959，P=0.000；以Fibroscan和FIB-4作为自变量，以纤维化作为因变量，进行Logistics回归进行预测概率值，AUC为0.934，特异度、灵敏度分别为92.5%、84.57%，95%CI0.900～0.968，P=0.000；以Fibroscan、APRI、FIB-4作为自变量，以纤维化作为因变量，进行Logistics回归进行预测概率值，AUC为0.936，特异度、灵敏度分别为87.5%、89.89%，95%CI0.902～0.969，P=0.000。

2.3Fibroscan与肝脏纤维化病例分期比较 将纤维化分为S0和S1～4，Fibroscan AUC为0.668；将纤维化分为S0～1和S2～4，Fibroscan AUC为0.775；纤维化分为两类S0～2和S3～4，Fibroscan AUC为0.892将纤维化分为S0～3和S4，Fibroscan AUC为0.888。见图1。

图1 Fibroscan的ROC曲线分析

2.4不同分期患者FibroScan比较 不同分期患者Fibroscan差异有统计学意义(F=38.488，P=0.000)；两两比较，S2期Fibroscan〔(7.02±3.58)kPa〕显著高于S0、S1期〔(4.90±1.38)、(5.22±1.73)kPa〕，S3期〔(11.32±5.70)kPa〕显著高于S0、S1、S2期，S4期〔(16.83±10.73)kPa〕显著高于S0、S1、S3期(均P<0.05)。

3 讨 论

病毒性肝炎是造成肝纤维化最常见的一个原因。乙型肝炎患者由于病毒的持续性存在，可导致肝实质发生炎症、坏死等病理变化，致使肝脏持续不断的纤维增生而逐渐形成肝纤维化。肝纤维化是病毒性肝炎患者病情加重的表现，慢性乙型肝炎患者肝组织均有不同程度纤维化，如不及时进行有效治疗，最终将可能进展为肝硬化、终末期肝病或HCC。肝纤维化是指由各种原因所致的肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程。肝纤维化程度是指导治疗、判断疾病预后和评价疗效的重要指标。临床上若能早期识别肝纤维化，并给予恰当有效的干预，则有望延缓或阻止肝纤维化的进展，延长患者生存期和提高生活质量〔4〕。

肝穿刺病理组织检查仍是诊断肝纤维化的金标准，但为有创操作，反复性差，存在一定的操作风险，故临床应用仍有限。APRI是于2003年提出的肝纤维化无创诊断模型〔5，6〕，研究发现，APRI评分>2分预示患者已经发生了肝硬化〔7〕。APRI对诊断患者是否达到肝硬化有较好的临床价值，对预测显著肝纤维化的诊断意义不大。而FIB-4指数是2006年由Sterling首先提出的一种无创性评估慢性肝病患者肝纤维化的另一种方法。对于慢性乙型肝炎或丙型肝炎，FIB-4指数<1.45者无明显肝纤维化或只有2级以下的肝纤维化，与肝穿刺病理学结果的符合率为94.7%；而FIB-4指数>3.25者的肝纤维化程度为3～4级或以上，与肝穿刺病理学结果的符合率为82.1%〔8，9〕。二者均在一定程度上对肝硬化的早期预判有重要作用，但由于两个公式里均有转氨酶，若患者转氨酶升高后常应用保肝降酶药物，降酶药有可能导致ALT下降，而AST上升。在这种情况下计算APRI、FIB-4评分不准确，需要在未服降酶药的情况下计算。这给临床上早期肝硬化的诊断带来一定影响。Fibroscan无创诊断受转氨酶的影响较小，且可以随时复查，便捷得出结果，近年来受到肝病专科医生的推崇，但其也存在局限性，如肥胖患者不易测出，高黄疸患者可明显影响Fibroscan值。

本研究提示Fibroscan值、APRI值、FIB-4值任意两个诊断联合及三项诊断联合可弥补单项指标的不足，明显提高肝硬化的诊断率，在临床应用时根据具体情况，早期预判，早期治疗，控制病情的进展，提高患者的生存质量，根据Fibroscan值可估测患者的肝纤维化分级。