老年慢性射血分数降低心力衰竭患者应用螺内酯的合理剂量

肖 童 刘 媛 郭 燕 曹保江 陈静芳

(河南省胸科医院内分泌老年病科，河南 郑州 450008)

我国已进入老龄化社会，老年人常合并多种疾病，其中由心血管疾病逐渐发展为心力衰竭(心衰)患者比例较大。基础研究证实肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的过度激活在心衰发生和发展过程中起重要作用，因此阻断这一过程在心衰的预防及治疗中尤为重要〔1〕。醛固酮受体拮抗剂螺内酯在改善心衰愈后的价值逐渐得到认可，然而针对老年心衰患者这一特殊人群，应用多大剂量的螺内酯比较合适，国内外研究尚不多见，本研究探讨老年心衰患者应用螺内酯的合理剂量。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取河南省胸科医院2015年6月至2016年6月门诊及住院的60岁及以上老年慢性射血分数降低心衰患者188例。采用随机数字表法分为治疗组和对照组各94例。治疗期间，治疗组有2例急性心衰发作，2例出现肝功能明显异常，2例肾功能明显异常，2例高血钾，1例失访；对照组有3例急性心衰发作，1例出现肝功能明显异常，2例肾功能明显异常，2例高血钾，2例失访，最终治疗组85例，对照组84例。纳入标准：①参照中国心力衰竭诊断和治疗指南2014相关诊断标准〔2〕，纽约心脏病协会(NYHA)分级Ⅱ～Ⅳ级；②左心室射血分数(LVEF)<45%，左室舒张末期内径(LVEDD)>55 mm；③肾小球滤过率(GFR)>60 ml·min-1·1.73 m-2。排除标准：①急性心衰；②急性冠脉综合征；③肝功能不全(转氨酶大于正常上限3倍或总胆红素大于正常上限1倍)；④GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2；⑤血钾>5.0 mmol/L；⑥恶性肿瘤或风湿免疫病者。纳入患者均签署知情同意书，本研究经我院伦理委员会批准。两组性别、年龄、体重指数(BMI)等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2方法 治疗组口服螺内酯(批号H31021273)20 mg/d；对照组口服螺内酯40 mg/d。除口服螺内酯外两组患者均给予常规治疗，包括：血管紧张素受体拮抗剂〔ARB，厄贝沙坦(安博维)〕、β受体阻滞剂(比索洛尔，康忻)、地高辛(0.125 mg，1次/d)、利尿剂(呋塞米)等药物，两组均持续治疗12个月。治疗期间每月监测肝肾功能及血钾值，若当日符合排除标准，则于3 d后复查，再次满足排除标准则剔出本次研究；若出现低钾血症则给予补钾治疗。

1.3观察指标 应用超声心动图测定治疗前后LVEF；检测治疗前后血清N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平；检测治疗期间不良反应发生率(低钾血症、乳房胀痛及结节)。

1.4质量控制 ①所有入组患者于纳入3 d内由两名医师行心脏彩超检查(1人检查，1人复核)，治疗期截止3 d内由相同检查者复测心脏彩超；②患者纳入当天或第2天晨起采集空腹静脉血测NT-proBNP，治疗期结束当天或第2天采集空腹静脉血复测NT-proBNP。所有标本测定按说明书严格操作。

1.5统计学处理 采用SPSS20.0软件进行独立样本t检验、χ2检验和Fisher确切概率法。

2 结 果

2.1两组治疗前后LVEF、NT-proBNP水平比较 治疗后，两组LVEF和NT-proBNP均较治疗前明显改善(t治疗组=4.032，7.034，P治疗组=0.000、0.000；t对照组=12.193、9.844，P对照组=0.000、0.000)；对照组改善程度有好于治疗组的趋势，但差异无统计学意义(t=1.685,1.865,P=0.094,0.064)。见表2。

2.2安全性比较 治疗组低钾血症发生率〔36例(42.4%)〕显著高于对照组〔7例(8.3%)，χ2=25.75,P=0.000〕，两组乳房胀痛及结节发生率〔2例(2.4%)、3例(3.6%)〕差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组治疗前后LVEF和NT-proBNP水平比较

与治疗前比较：1)P<0.05

3 讨 论

心衰为各种心脏病的严重和终末阶段，发病率高，治疗难度大，通常需要多种药物干预，有时也需要非药物的器械治疗。目前慢性心衰的药物治疗策略已从以往的强心、利尿、扩血管转变为神经内分泌抑制治疗。由于慢性射血分数降低心衰患者醛固酮分泌水平显著升高，导致左心室肥厚同时促使心肌纤维化从而加重心衰〔3〕，同时因为“醛固酮逃逸”现象的存在，单纯应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或ARB类药物，无法最终降低醛固酮水平，所以直接作用于醛固酮受体这一靶点的ARA类药物就成了必然选择。研究已证实，ARA类药物(螺内酯、依普利酮)能使心衰患者显著获益〔4～6〕，本研究结果与之一致。而且，随着螺内酯剂量的增加，心衰改善程度有更好的趋势，但两组差异无统计学意义，可能和样本数量较少，随访时间较短相关。

对于螺内酯使用合理剂量的问题，尚未见国内有高质量大样本研究，因此我国目前的心衰诊治指南根据国际研究数据〔7〕推荐20 mg/d的目标剂量。但慢性心衰治疗中往往需要应用有排钾作用的泮利尿剂呋塞米，应用呋塞米容易造成低钾血症，诱发严重的心律失常，增加患者病死率〔8,9〕，所以需要额外口服补钾药物(氯化钾、枸橼酸钾等)，在增加患者经济负担的同时，该类药物有明显的胃肠道刺激作用，老年患者服药依从性明显降低。螺内酯本身具有保钾作用，联合用药时，若剂量合适，既可发挥其降低醛固酮水平，抗心室重构的作用，又可平衡呋塞米的排钾作用，提高治疗依从性，减少低钾血症风险。本研究显示，口服40 mg/d螺内酯能降低患者病死率，改善患者愈后。另一方面，由于老年患者GFR受年龄因素制约整体偏低，而已有研究发现，GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2是患者发生高钾血症的独立危险因素〔10〕，因此，若再进一步增加螺内酯剂量(>40 mg/d)，则可能更增加高钾血症，抵消其降低醛固酮水平，反而不利于患者愈后。本研究证实口服螺内酯40 mg/d未显著增加肾功能异常和高钾血症的发生率，此剂量安全有效。此外，螺内酯有雌激素样作用，长期大剂量服用易引起乳腺增生，导致乳房胀痛及结节，虽然不是严重的副作用，但同样降低患者服药依从性，易导致治疗中断，影响患者愈后。

综上，对于老年慢性射血分数降低的心衰患者，若无明显肾功能异常，建议常规给予螺内酯40 mg/d口服，可简化治疗方案，减少低钾血症的发生，提高患者服药的耐受性和依从性，且安全性良好，能进一步改善愈后。