越鞠加味方治疗血管性抑郁对血皮质醇的影响

浙江中医药大学附属金华中医医院 浙江，金华 321000

血管性抑郁（vascular depression，VD）是一种有严重危害性的晚发性血管障碍性抑郁症。2015年韩国的流行病学研究发现VD发病率占老年抑郁的50%[1]，但目前尚没有我国的流行病学资料。现阶段临床上对VD的治疗主要采用作用于血管的药物和抗抑郁药物，但疗效并不令人满意[2]。越鞠丸源自《丹溪心法》，是治疗郁病的经典方[3]。为了发掘中医药治疗VD的方案，本研究笔者试图以越鞠丸为基础，加滋阴补气类中药组方治疗，观察其临床疗效并探讨其作用机制。

1 资料和方法

1.1 诊断标准 西医诊断标准参照中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）抑郁发作诊断[4]，并参照国际上“磁共振定义的血管性抑郁”的诊断建议[2]：磁共振检查显示各种各样的脑血管损害：包括脑白质高信号、皮层下微血管损害、腔隙状态、小梗死。中医诊断标准参照《中医内科学》中郁病的诊断标准[5]。

1.2 纳入标准 （1）符合诊断标准；（2）汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）-24评分≥20 分；（3）年龄 60～80 岁；（4）有高血压病史，药物控制良好，血压连续3次测量正常者；（5）初中以上文化；（6）自愿参加本实验并签署知情同意书。

1.3 排除标准 所有病例均完成血常规、肝肾功能、血糖、血脂、心电图、肝胆脾双肾B超、胸部CT检查。排除具有以下情况的患者：（1）糖尿病患者；（2）合并严重心血管、呼吸、消化、内分泌、泌尿、血液等系统疾病者；（3）既往有精神病史者；（4）存在中、重度认知能力下降，简易精神状态检查表（minimum mental state examination，MMSE）≤17 分者；（5）有肢体、语言残疾者；（6）有药物、酒精依赖或滥用者；（7）服用利尿剂、皮质类固醇激素等可能导致抑郁症状的药物者；（8）近1个月内遭遇重大应激事件者；（9）存在下丘脑、垂体、肾上腺部位异常病灶者。

1.4 剔除标准 剔除未完成疗程及资料不全者。

1.5 一般资料 选择2014年6月至2018年1月在本院神志病科就诊的VD患者，按随机数字表法随机分为观察组和对照组。观察组33例，其中男14例，女19 例，年龄（69.04±4.69）岁，HAMD 分值（29.73±7.09）分；对照组32例，其中男12例，女20例，年龄（68.52±4.02）岁，HAMD 分值（27.53±7.05）分。两组患者的性别、年龄、病情等基线资料比较，无统计学差异（P＞0.05）。本研究方案经医院伦理委员会批准。

1.6 治疗方法 （1）作用于血管的药物：降血压治疗保持血压平稳，并予阿斯匹林片抗血小板聚集、阿托伐他汀片降血脂治疗；（2）抗抑郁治疗：予艾司西酞普兰片（商品名来士普，西安杨森制药有限公司）10mg/片，1 片/d；（3）中药治疗：越鞠方（香附 10g，川芎 10g，苍术10g，山栀10g，六神曲10g）随证加减，根据郁病辨证有心、肝、肾阴虚之象者，酌加百合、酸枣仁、山茱萸；有脾气虚者酌加党参、黄芪。本院中药煎药机煎药，一剂二包，每包200mL，早晚各口服一包。对照组治疗方案：（1）+（2）；观察组治疗方案：（1）+（2）+（3）。两组患者疗程均为1个月。

1.7 观察指标

1.7.1 症状评分 由神志病科医师评估患者治疗前后HAMD-24分值。总分＜8分：正常；≥8分且＜20分：可能有抑郁症；≥20分且＜35分：肯定有抑郁症；总分≥35分：严重抑郁症。

1.7.2 血清CORT水平检测 患者治疗前后各测定一次8AM CORT、4PM CORT水平。嘱患者化验前一天禁止服用咖啡、茶叶等兴奋性饮料，于安静状态下抽取静脉血3～5mL，送宁波美康盛德医学检验所，采用放射免疫法测定。8AM CORT水平正常值：145.4～619.4nmol·L-1；4PM CORT 水平正常值：94.9～462.4nmol·L-1。

1.7.3 疗效评价 按照尼莫地平法计算减分率来评定疗效，HAMD减分率=（治疗前分值-治疗后分值）/治疗前分值×100%，≥75%为临床控制，≥50%且＜75%为显效，≥25%且＜50%为有效；＜25%为无效。总有效率=（临床控制例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.7.4 不良反应评价 治疗期间记录患者出现的不良反应，治疗结束后复查血常规、肝肾功能、血糖、血脂。

1.8 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，样本资料经方差齐性检验，符合正态分布，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。两组性别比用χ2检验；两组临床疗效比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后HAMD分值比较 两组患者治疗后HAMD分值均低于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.01）。治疗前两组间比较，HAMD分值无统计学差异（P＞0.05）；治疗后两组间比较，观察组分值低于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后CORT水平变化 两组患者治疗后8AM CORT和4PM CORT水平比治疗前均显著下降（P＜0.01）。治疗后两组间比较，观察组8AM CORT水平低于对照组，差异具有统计学意义（t=-7.829，P=0.000），但治疗后两组间4PM CORT水平差异无统计学意义（t=-1.294，P=0.199）。见表 2。

2.3 两组患者疗效与副作用比较 观察组总有效率87.9%，对照组71.9%。两组有效等级比较，观察组有效等级更高，统计学差异（Z=-2.364，P=0.018）。见表 3。

表1 两组患者治疗前后HAMD分值比较（±s，分）

表1 两组患者治疗前后HAMD分值比较（±s，分）

组别 例数 治疗前 治疗后 t值 P值观察组对照组t值P值33 32 12.30 9.87 0.000 0.000- -29.73±7.09 27.53±7.05-1.26 0.213 15.18±5.10 18.22±5.63 2.28 0.026- -- -

表2 两组患者治疗前后CORT水平变化比较（±s，nmol·L-1）

表2 两组患者治疗前后CORT水平变化比较（±s，nmol·L-1）

注：与对照组治疗后8AM CORT比较，**P＜0.01。

组别 例数 指标 治疗前 治疗后 t值 P值观察组33对照组32 8AM CORT 4PM CORT 8AM CORT 4PM CORT 818.64±173.85 540.08±199.38 768.62±183.23 546.86±207.65 442.01±146.428**353.26±167.02 599.88±178.18 416.32±163.29 14.223 5.292 8.895 3.629 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 两组患者疗效比较[例（%）]

2.4 两组患者不良反应比较 两组治疗过程中均有个别患者出现头晕、记忆下降、胃纳差、恶心等反应，症状均不严重，医生向患者解释大多为短暂反应、可耐受，患者接受，未作特殊处理，3～7d后症状基本好转，因不能判定是药物本身作用还是不良反应，故未记录。两组患者治疗后血常规、肝肾功能、血糖血脂、心电图复查无有意义变化。

3 讨论

VD以多方面的躯体症状为主症，包括睡眠障碍、疲乏无力、不固定疼痛、心血管症状、胃肠功能失调、体重及性欲下降等[6]。与非VD比较，VD患者的血管危险因素（如高血压等）更多、心血管疾病负担更重、认知功能下降甚至发展成痴呆的风险更大，治疗阻抗更明显，预后更差。研究发现，VD患者存在脑组织结构的异常，如脑白质损害、脑灰质改变、脑血管损害、炎症因子（如肿瘤坏死因子-α受体、白介素-1β等）水平升高同时伴有内皮损害、星形胶质细胞异常、血小板活化、神经营养支持减少等多种方面病理改变[2]。VD属中医“郁病”范畴，病机虚实夹杂，以气郁为先，继发血郁、火郁、湿郁、痰郁、食郁；久之由实转虚，以肝、脾、心肾气血阴精亏虚为主[4]。吴巍等[7]对VD的证型分布规律研究指出，VD以肝肾阴虚证为主，痰热互结和气血郁滞为辅，治疗总以补虚泻实为原则。

本研究观察组患者予越鞠加味方合艾司西酞普兰片治疗，艾司西酞兰片是常用于老年人的抗抑郁药物，通过结合 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神经突触前膜5-HT转运体蛋白，抑制5-HT再摄取，而起到抗抑郁作用。越鞠加味方中香附行气解郁、川芎活血开郁、山栀清火除郁、苍术燥湿痰之郁、六神曲健脾消食，针对VD之邪郁而治。该方源自越鞠丸，实验和临床研究均证实该方具有抗抑郁作用，且作用迅速[8]。任荔等[9]研究发现其抗抑郁作用机制与小鼠海马区的脑源性神经营养因子及其受体酪氨酸蛋白激酶B的表达上调相关。黄秀清等[10]发现越鞠丸醇提物通过调控PKA信号，能够改善强迫游泳应激小鼠学习记忆障碍及抑郁样行为。越鞠丸还有抗动脉粥样硬化、降脂、降糖、抗炎、抗氧化、改善心肌缺血等作用[11-14]。本研究中针对VD患者正虚的特点，加百合、酸枣仁、山茱萸以滋心、肝、肾之阴，加入党参、黄芪健脾益气。药理研究证实，百合有抗抑郁、抗氧自由基、降血糖、抗炎等作用[15]；酸枣仁有镇静催眠、抗抑郁、抗惊厥、抗焦虑、抗心率失常、改善记忆等作用[16]；山茱萸能够调节免疫、降血糖、抗炎、降血脂、抗血小板聚集[17]；黄芪具有免疫调节、抗动脉粥样硬化、降血糖、抗心脑损伤、清除氧自由基等功效[18]；党参具有调节血糖、增强机体免疫力、抗缺氧、抗应激、耐疲劳、抗衰老、神经保护、调节胃肠收缩、保护胃肠道黏膜及抗溃疡等多种作用[19]。全方扶正祛邪相合，可作用于VD的多种病理生理环节，起到抗抑郁和治疗脑血管疾病的双重作用。

下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamus-hypophysis-adrenal axis，HPA axis）与压力、应激相关，HPA轴的高激活与抑郁症发病的关系已得到公认。Stetler等[20]通过复习抑郁与HPA轴相关的文献综述，证实抑郁症患者存在HPA轴的高激活状态，CORT、促肾上腺皮质激素水平增高。尤其在老年患者，VD的发病与频繁共病躯体疾病、中枢神经系统结构和功能的损害、免疫-内分泌失调等相关[21]。

血CORT呈脉冲式分泌，呈日节律变化。夜间0:00时最低，然后升高，早晨清醒后最高，约1h后下降。Belvederi等[21]对老年抑郁症患者的CORT水平日节律研究进行了文献综述和荟萃分析，结果发现老年抑郁症患者早晨、下午和夜间的CORT水平均比健康对照组显著增高。但也存在不同的研究结果，如Kabia等[22]对老年抑郁症进行2年的长程研究，证实夜间CORT水平降低与更差的抑郁症预后相关，提出夜间的低CORT水平可作为鉴定抑郁症不良预后的生物标志。笔者认为可能因不同的实验方法和影响因素出现了不同的研究结果。本研究检测了8AM、4PM二个时间段的CORT水平，证实了VD患者存在HPA轴的高激活状态。两组患者治疗后HAMD分值下降，CORT水平显著降低，说明HPA轴高激活状态减轻。观察组联用越鞠加味方治疗，疗效优于对照组，治疗后CORT 8AM值的下降比对照组更显著，但治疗后CORT 4PM的下降与对照组比较无统计学差异，说明越鞠加味方能增加艾司西酞普兰抗抑郁疗效，加强下调HPA轴高激活状态的作用，其中降低晨峰高CORT水平更显著。除此之外，HPA轴功能状态还可能受到5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质的影响。Ancelin等[23]研究发现5-HT转运体基因多态性可影响抑郁症的发病风险和应激反应。

本研究不足之处有样本量较小，未能对VD患者进行中医辨证分型，下一步可开展多中心研究，加大样本量，采用量化标准开展中医辨证分型治疗。本研究两组患者大多在住院时完成治疗，出院后完成复查随访，而Stetler等[20]报道抑郁症患者中住院者CORT水平高于非住院者，因此下一步研究中将尽量减少环境、活动量等因素对患者应激水平的影响。