早发型和晚发型老年抑郁症临床治愈后静息态边缘网络功能连接研究

周 晶 武 欣

随着社会人口老龄化进程的加快，老年抑郁症（Late Life Depression，LLD）患病率逐渐升高，是老年患者（＞60岁）中常见的情感性精神疾病，主要表现为情绪低落或快感缺失，并伴随多种躯体不适症状。根据发病年龄，LLD可以分为早发型抑郁（Early-onset Depression，EOD）（早期抑郁发作持续至年龄大于60岁或60岁以后复发）和晚发型抑郁（Late-onset Depression，LOD）（首次抑郁发作年龄大于 60岁）［1］。既往研究发现LLD患者有明显的认知功能损害，研究显示约有60%的LLD患者同时符合轻度认知功能障碍的诊断［2］。目前，LLD的病因及神经生物学基础仍不清楚。抑郁症相关研究发现抑郁症患者边缘-皮层环路功能异常，相关的LLD患者的脑影像学研究也同样发现大脑的结构和功能异常。其中杏仁核是边缘系统的重要组成部分，与皮层及皮层下区域有着广泛的纤维连接，在情感和认知功能关系中发挥着重要作用，与抑郁症的发生密切相关［3］。目前认为抑郁症治疗达到临床治愈后，抑郁症引起的心理功能损害改善滞后抑郁症状的好转［4］。因此，本研究拟以杏仁核为核心探索LLD不同类型患者临床治愈后以杏仁核为核心的边缘网络的功能连接异常，初步探索LLD患者静息状态下神经影像学基础。

1 对象与方法

1.1 对象 患者组为2012年1月～2015年12月在南京医科大学附属脑科医院医学心理科门诊就诊患者64例。入组标准：（1）既往有抑郁发作病史，符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV-TR）轴I障碍定式临床检查病人版（SCID-I／P）抑郁症（MDD）诊断，目前症状好转，达到临床治愈连续两月以上，17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）≤7分；（2）年龄60～80岁，并根据发病年龄将患者分为EOD患者（早发组，31例）和 LOD患者（晚发组，33例）两组；（3）右利手；（4）至少小学及以上文化程度；（5）无痴呆症状，自愿参加。排除标准：（1）既往或当前有其他满足DSMIV-TR轴I诊断的精神疾病；（2）严重躯体疾病，如帕金森病、癫痫、脑梗塞等神经疾病；（3）头颅外伤或意识丧失者；（4）严重的视觉及听觉下降者；（5）MRI检查禁忌证。健康对照组（Healthy Controls，HC）：通过广告在南京市内进行招募，自愿参加，共计43例。入组标准：（1）年龄60～80岁，右利手，小学及以上文化程度；（2）无神经系统疾病或精神疾病及家族史；（3）未曾服用精神类药物；（4）无严重躯体疾病；（5）HAMD-17≤7分。被试入组后，建立资料档，然后由经过严格训练的评估者对所有被试进行神经心理评估，对被试情景记忆、执行功能和加工速度进行评估。所有受试在试验前均被详细告知试验目的、方法及可能风险等，受试自愿参加本研究并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 影像数据采集 采用Siemens公司3.0T核磁共振扫描仪，在标准头部线圈内进行数据采集，线圈中垫泡沫以减少头动。扫描时受试者保持安静清醒闭眼状态，不执行特定认知任务。扫描参数为：脉冲重复时间／回波时间（TR／TE）：3 000 ms／40 ms；视野（FOV）：220*220；层数：36层；翻转角：90°；矩阵：64*64；层厚3 mm；层间距0 mm；扫面时间共8 min。

1.2.2 数据预处理 使用 DPARSF软件（http：／／www.restfmri.net／forum／DPARSF＿V2.2）及 REST（http：／／www.restfmri.net／forum／REST＿V1.8）软件进行数据处理和统计分析。首先为排除最初信号的不稳定及受试者适应过程影响，将每名受试者静息态扫描的前10个时间点扫描的图像弃掉。进行预处理，包括时间校正、头动校正，去除三维头动超过2 mm或2°的数据。针对受试者脑的大小、形状不同进行图像配准，并进行3 mm重采样归一化，将个体头像配准到蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）空间。以半高全宽（FWHM）6 mm高斯核平滑处理，减少空间噪声。然后使用REST软件进行去线性漂移和滤波（带宽为0.01～0.08 Hz）降低低频漂移和消除高频生理噪声影响。

1.2.3 建立边缘网络，进行功能连接分析 采用REST软件，基于研究文献选择杏仁核为感兴趣种子点，MNI空间坐标为（±22，－6，－16）［5，6］，以此 4 mm为半径画球作为该种子点区域大小，建立各组全脑amygdala功能连接图（P＜0.001，alphasim校正，clusters＞38）。见图1。以三组异常脑区合并后的脑区集合作为边缘网络的mask，以性别、年龄、教育程度为协变量，采用ANCOVA比较三组amygdala功能连接差异，并进行事后两两比较。

1.2.4 神经认知功能评估 利用多维度神经心理测试量全面评估受试者神经心理学特征。神经认知功能评估工具包括：反映短时注意功能的数字广度测验（Digit Span Test，DST）；反映执行功能和加工速度的Stroop色词测验、连线测验（Trail Making Test）A和B版、语义相似性测验（Semantic Similarity，SS）、数字符号转换测验（Digit Symbol Substitution Test，DSST）；反映言语功能的言语流畅性测验（Verbal Fluency Test，VFT-animal）和命名测验（Naming Test，NT）；反映情景记忆的听觉言语学习测验（Auditory Verbal Learning Test，AVLT）和逻辑记忆测验（Logical Memory Test，LMT）；反映时空间结构功能的画钟测验（Clock Drawing Test，CDT）。

1.2.5 杏仁核功能连接与神经心理学评估量表的关系 将与杏仁核功能连接存在明显差异的脑区的功能连接强度与神经心理量表成绩进行Pearson相关分析，以研究两者间的联系，由于本研究是探索性研究，故采用统计阈值P＜0.05。

1.2.6 统计学方法 使用SPSS19.0进行统计分析，以均数±标准差（）表示。两组年龄、教育程度、HAMD-17评分使用独立样本方差分析，发病年龄以及病程采用独立样本t检验，性别使用卡方分析Fisher精确检验。对所有被试神经心理测验成绩进行单样本方差（ANOVA）分析。所有统计学检验均为双侧概率检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 三组HAMD-17评分比较差异有统计学意义（P＜0.01），进一步两两比较发现，晚发组和早发组HAMD-17评分均高于对照组（P＜0.05）；晚发组发病年龄大于早发组（P＜0.01）；晚发组病程短于早发组（P＜0.01）。见表1。

表1 人口学及症状学资料比较

2.2 三组神经心理测验比较 三组语义相似性测验、连线测验（B）、言语流畅性测验、听觉言语学习测验（立即回忆）、听觉言语学习测验（延迟回忆）、逻辑记忆测验（延迟回忆）、数字符号转换测验比较差异有统计学意义（P＜0.05）。进一步两两比较发现，晚发组和早发组语义相似性测验、言语流畅性测验、听觉言语学习测验（立即回忆）、听觉言语学习测验（延迟回忆）、逻辑记忆测验（延迟回忆）得分低于对照组（P＜0.05）；晚发组连线测验（B）评分高于对照组（P＜0.05），而数字符号转换测验评分低于对照组（P＜0.05）。见表 2。

2.3 杏仁核功能连接结果 本研究发现L-amygdala功能连接三组脑区比较差异无统计学意义；而R-amygdala功能连接三组间差异脑区为：左侧海马旁回（Left-Parahippocampus， L-Phi）、左 侧 海 马 （Left-Hippocampus，L-Hi）、左侧颞中回（Left-Middle temporal gyrus，L-MTG）和右侧顶上叶（Right-Superior parital lobe，R-SPL），见图2；进一步事后两两比较发现：与对照组相比，晚发组右侧杏仁核与L-MTG和R-SPL功能连接增强，在L-Phi、L-Hi功能连接降低；早发组右侧杏仁核与L-Phi功能连接降低。与早发组相比，晚发组右侧杏仁核与L-MTG和R-SPL功能连接增强，在LHi功能连接降低，见图3。

表2 神经心理测验评估差异比较（单因素方差分析）

2.4 杏仁核功能连接与神经心理学评估量表的相关性分析 控制性别、年龄、教育程度的影响后，本研究以早发组和晚发组两组功能连接改变脑区的z值与临床变量和神经认知资料进行偏相关分析，本研究结果发现无相关性（P＞0.05）。

图1 Amygdala全脑功能连接图

图2 采用单因素方差分析比较杏仁核功能连接差异

图3 杏仁核功能连接差异比较事后分析结果

3 讨论

本研究发现LLD患者已经达到临床治愈，但仍存在广泛的认知功能下降，包括记忆、言语功能及执行功能下降，尤其是在执行功能、信息加工速度方面，LOD患者表现更加明显。这与既往研究结果基本一致［7］。静息态边缘网络功能连接比较发现，与对照组比较，EOD患者右侧杏仁核与L-Phi功能连接降低，而LOD患者除同样表现为上述改变外，还表现出右侧杏仁核与L-Hi功能连接降低，与L-MTG和R-SPL功能连接增加。同时，与EOD患者相比，LOD患者右侧杏仁核与L-MTG和R-SPL功能连接增加，与L-Hi功能连接降低。这提示LLD患者临床治愈后与正常人边缘网络功能连接存在差异，LLD患者在临床治愈后仍存在情绪环路的功能异常，并且LOD患者表现出更多的功能连接差异。

杏仁核边缘系统的核心结构，与Hi、前额叶、扣带回等脑区广泛连接，在情感信息的加工、调节及记忆过程中发挥重要作用［8］。先前研究发现抑郁发作早期阶段杏仁核体积增加，而后反复发作的抑郁症患者杏仁核体积减少［9］。最近一项综述也发现LLD患者杏仁核、Hi、Phi、内侧前额叶灰质体积减少［10］。既往使用负性情绪刺激任务研究发现抑郁症患者杏仁核的血流及糖代谢明显增加，也有研究发现静息状态下杏仁核活动水平增加，并且杏仁核活动水平与抑郁症严重程度正相关［11，12］。

本研究发现EOD患者临床治愈后右侧杏仁核与L-Phi功能连接下降，LOD患者临床治愈后还表现为右侧杏仁核与L-Hi功能连接下降。Phi围绕在Hi周围的灰质结构，与Hi共同组成内侧颞叶，通过广泛的皮层与皮层下结构连接，参与情景记忆功能。Phi接受皮层传入的感觉信息，进行初步加工，提供刺激的时间、空间等背景信息，信息传入Hi，由Hi进行特定的事物与背景信息的整合，与广泛的记忆网络联系，共同参与情景记忆信息的编码、保持和回忆［13，14］。既往大量研究发现阿尔茨海默病患者Hi及Phi灰质体积下降，是其特征性脑改变，并发现Hi与Phi灰质体积萎缩与反应情景记忆功能的听觉词语学习测验各项指标具有相关性［15］。此外，研究也发现杏仁核、Hi在情景记忆中相互联系。在情绪背景下，杏仁核能够调节依赖与Hi参与的记忆编码和巩固；而Hi通过形成事件情绪意义的情景性表征来影响杏仁核的活动［16］。本研究中发现LLD患者临床治愈后右侧杏仁核与Hi、Phi功能连接降低，提示LLD记忆力功能的全面受损。本研究未发现杏仁核与Hi、Phi功能连接与记忆功能相关神经心理测验之间的相关关系，考虑研究样本因素可能性大，既往研究主要集中于阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）或轻度认知功能障碍患者，与本研究中LLD患者仍不同。近年来研究表明LLD与AD之间有着密切的关系，成为AD的风险因素，轻度认知功能障碍是正常老化与痴呆的中间阶段［17］。结合本研究发现也进一步提示了LLD患者与这些疾病之间存在着一定的神经生物学联系。

本研究还发现LOD患者临床治愈后还表现右侧杏仁核与L-MTG和R-SPL功能连接增加。MTG主要参与言语、语义记忆和情感处理等一些高级认知功能，与杏仁核之间存在重要的功能连接［18，19］。后顶叶皮层是重要的整合中枢，可将多种刺激信息进行整合，其结构和功能状态与精神疾病有密切关系，在抑郁症的发生中也起到重要作用［20］。顶叶构成额顶网络，参与高级认知执行功能、信息加工整合等多种高级认知功能。本研究中杏仁核与MTG、顶上叶功能连接增加，是与其大脑功能代偿有关。功能代偿假说认为，老年人皮层区域的激活增强是为了弥补边缘系统功能的下降，反映了一种大脑功能的重组或代偿［21］。

既往研究发现抑郁症首次发作年龄对LLD患者认知功能影响较大，EOD以记忆功能下降为主，而LOD还会表现出注意力和执行功能受损［7］。本研究中LLD晚发型比早发型显示出更多的功能连接异常，暗示可能与之有关，需要研究进一步探讨。

通过本研究可以发现LLD患者临床治愈后仍存在记忆、言语、信息加工速度及执行功能的广泛功能受损，且LOD患者表现更加明显。静息态功能连接研究发现LOD患者出现更多边缘网络功能连接异常，主要可能与记忆下降有关。然而本研究尚未发现脑功能连接异常与具体症状、神经心理测验之间的关系。在后续工作中，将进一步增加样本量的同时，尝试通过加入任务刺激进行综合性脑功能探讨，并结合随访研究，以进一步探讨LOD患者临床治愈后脑功能变化轨迹。