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高尿酸血症治疗药物及其作用靶点研究进展

2018-11-10李萍宋志斌陈苗苗

中国当代医药 2018年21期
关键词:高尿酸血症尿酸

李萍 宋志斌 陈苗苗

[摘要]高尿酸血症是由于体内嘌呤代谢紊乱而引起的代谢性疾病,主要表现为血清尿酸浓度增高,发病机制与体内尿酸生成过多和(或)尿酸排泄减少密切相关。体内尿酸代谢受多种基因和蛋白的调控,相关基因碱基的突变或缺失可导致其编码的的尿酸转运蛋白功能障碍,血清尿酸浓度异常增高从而引发高尿酸血症。临床治疗高尿酸血症的药物多通过调控尿酸转运的相关基因和蛋白的表达而发挥作用,笔者以此为出发点,总结治疗药物的相关作用靶点及其降低体内尿酸水平的作用机制,为新药的研发提供参考依据。

[关键词]尿酸;转运体;药物作用靶点;高尿酸血症

[中图分类号] R589.7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2018)7(c)-0016-04

[Abstract] Hyperuricemia is a metabolic disease resulting from purine metabolic disturbance in the body, its main clinical manifestations are the increase of serum uric acid concentration, and its pathogenesis is closely related to the excessive production of uric acid and the decrease of uric acid excretion. The metabolism of uric acid in the body is regulated by many genes and proteins, mutation or deletion of the related gene base can lead to the dysfunction of the encode uric acid transporter, and the abnormal increase in serum uric acid concentration can cause hyperuricemia. The drugs used to treat hyperuricemia can play an important role in regulating the expression of related genes and proteins of transport of uric acid. In this paper, the author take this as a starting point, summarized the related action targets and mechanism of lowering uric acid level in vivo of therapeutic drugs to provide reference for the research and development of new drugs.

[Key words] Uric acid; Transporter; Drug action target; Hyperuricemia

高尿酸血症 (hyperuricemia,HUA)是一组由嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄障碍引起血清尿酸增高的代谢性疾病,诊断标准为间隔两次空腹血清尿酸水平>420 μmol/L(男)或360 μmol/L(女)[1]。研究表明,HUA与痛风、心脑血管疾病、慢性肾功能不全、糖尿病等疾病密切相关,其中肾脏损害最常见[2-3]。统计显示,尿酸排泄障碍是发病的主要原因,占发病患者的80%~85%,而尿酸生成增多導致发病的患者仅占15%~20%[4]。肾脏是尿酸排泄的主要途径,由于尿酸带负电荷,不能自由通过细胞膜磷脂双分子层,故在肾小管中尿酸依赖多种转运体协同作用排出。随着对HUA发病分子机制的深入研究,尿酸分泌蛋白如尿酸盐转运体(urate transporter,UAT)和有机阴离子转运体家族蛋白(organic anion transporter,OATs)等;尿酸重吸收蛋白如葡萄糖转运体9(glucose transporter family member 9,GLUT9) 和尿酸盐阴离子转运体1(urate anion transporter 1,URAT1)等,在HUA的发病过程中发挥着关键作用。笔者以此为出发点,总结治疗药物的相关作用靶点及其作用机制,为新药的研发提供参考依据。

1 促尿酸分泌蛋白

1.1 以UAT为作用靶点的药物

UAT在肾脏表达丰富,主要参与肾脏近曲小管的尿酸分泌过程,约50%重吸收的尿酸经UAT排泄。因此,UAT在调节机体尿酸盐稳态中发挥重要作用,其基因表达障碍导致尿酸排泄减少。高尿酸环境中,人肾小管上皮细胞hUAT mRNA表达水平明显上调,UAT生成增多,促进尿酸排泄。吴新荣等[5]的研究表明,UAT在肾脏和肝脏中表达的多药耐药蛋白4(multidrug resistanceprotein 4,MRP4)和托-霍蛋白(Tamm-Horsfall protein)的突变导致尿液浓缩功能降低可引发HUA。

某些药物可影响UAT的表达。杨会军等[6]的研究发现,健脾渗湿方通过上调大鼠HK-2肾小管上皮细胞UAT蛋白的表达水平,促进肾小管分泌尿酸,降低血清尿素氮和肌酐水平。Chen等[7]的研究结果显示,芦丁可调节氧嗪酸钾诱导的HUA模型小鼠肾脏离子转运体表达水平,下调GLUT9和URAT1表达水平,降低血清尿酸水平(表1)。

1.2 以OATs为作用靶点的HUA治疗药物

OATs(包括OAT1、OAT3和OAT4等)主要表达于肝、肾、小肠等器官,具有尿酸盐转运能力,通过运载内源性和外源性化合物影响药物的肾脏消除。OAT1、OAT3和OAT4主要介导肾近曲小管基底膜侧尿酸盐的重吸收。其中OAT3参与肾近端小管尿酸盐的转运,其表达及功能的缺陷可引起原发性HUA。研究发现[4],敲除OAT1或OAT3基因小鼠出现尿酸盐排泄障碍,血尿酸水平增高。

某些中药可通过干预OATs治疗HUA。研究表明[9,11-13,16-19],芒果苷、穿山龙总皂苷、栀子苷、桑皮苷A和五苓散等可上调OAT1表达,健脾渗湿方可上调HUA模型大鼠OAT3表达水平,秦艽和萆薢总皂苷具有上调OAT1、OAT3表达水平的作用,可减少尿酸重吸收,促进尿酸排泄(表1~2)。某些西药,如内源性化合物皮质酮类激素、维生素盐酸盐、次黄嘌呤和黄嘌呤等能抑制OAT1,减少尿酸的重吸收。丙磺舒和苯溴马隆具有促尿酸排泄的作用[4],但苯溴马隆较丙磺舒显效快、副反应少、耐受性良好(表3)。

2 促尿酸重吸收蛋白

2.1 以GLUT9为作用靶点的HUA治疗药物

GLUT9分为a和b两种亚型,其中GLUT9a主要表达于肝脏、肾脏、小肠、白细胞、软骨细胞等部位,GLUT9b则分布于肝脏及肾脏。GLUT9是肾脏近曲小管顶膜的尿酸盐重吸收过程中的重要转运体[20]。研究表明[21],GLUT9基因缺陷与德国人痛风发病密切相关,成年小鼠肝脏特异性GLUT9编码基因的失活可导致严重的HUA,使尿液中尿酸的排出量增加,但未见肾脏功能异常[22]。与URAT1抑制剂比较,GLUT9作为新的药物治疗靶点可以避免对肝肾功能的损害,且肾脏表达的GLUT9介导尿酸的重吸收,不同于其他已知的尿酸转运体,其作用甚至较URAT1还要强[23]。因此,GLUT9抑制剂可作为促尿酸排泄的有效途径。

某些中药可影响GLUT9表达,如四妙丸的水提取物、穿山龙总皂苷的乙醇提取物、芒果苷、栀子苷、桑黄素、毛蕊花糖苷等药物均可下调GLUT9 mRNA表达,抑制体内尿酸的重吸收,降低血清尿酸水平(表1)。另外,芒果苷显著上调肾脏有机阳离子和肉毒碱转运体(mOCT1、mOCT2、mOCTN1和mOCTN2)的表达水平,增加尿调蛋白的表达,并降低血清和肾脏尿调蛋白的表达。丙磺舒、苯溴马隆、氯沙坦等西药可抑制GLUT9的表达,抑制尿酸重吸收,促进体内尿酸排泄(表3)。

2.2 以URAT1为作用靶点的HUA治疗药物

URAT1由SLC22A12基因编码,其多个位点呈多态性,是诱导HUA发病的重要危险因素[24]。URAT1表达于肾小管上皮细胞刷状缘膜上,可重吸收尿酸盐。Vazquez等[25]的研究发现,URAT1功能障碍导致低尿酸血症,对人体肾脏调节尿酸水平具有重要意义。URAT1基因突变是导致原发性痛风发病的重要因素。

吡嗪酰胺、苯溴马隆、丙磺舒、氯沙坦等药物直接作用于URAT1转运体。其中,吡嗪酰胺的活性代谢产物吡嗪酸可作用于URAT1影响肾脏对尿酸的重吸收,但对GLUT9无影响;苯溴马隆、丙磺舒、氯沙坦的作用机制较复杂,对URAT1和GLUT9均有影响。目前,URAT1抑制剂正在研发中,RDEA-594、RDEA-3170和URC-102能选择性地抑制肾脏对尿酸的重吸收,对URAT1的抑制作用更强。与苯溴马隆比较,URC-102肝毒性低,RDEA-594和RDEA-3170无明显肝毒性[26]。Uetake等[27]的研究发现,抗动脉粥样硬化药物非诺贝特可通过抑制hURAT1基因表达使尿酸重吸收下降。Hu等[8,10,13-14,17,19,23-32]的研究表明,四妙丸水提取物、穿山龙总皂苷乙醇提取物、三妙丸水提取物、芒果苷、栀子苷、桑黄素、毛蕊花糖苷等药物可下调小鼠URAT1 mRNA的表达,减少肾脏对尿酸的重吸收,促进体内尿酸的排泄(表1、表3)。大部分治疗HUA药物可通过抑制URAT1的表达促进尿酸排泄。

3 结语

综上所述,中药治疗HUA作用靶点主要以URAT1、GLUT9、OAT1以及OAT3轉运体为主,且四妙丸、穿山龙总皂苷、芒果苷及栀子苷等均存在多作用靶点(表1~2)。苯溴马隆,丙磺舒等西药主要以URAT1、GLUT9和OAT1为作用靶点(表3)。

目前,治疗HUA的药物主要通过减少尿酸生成和增加尿酸排泄发挥作用。黄嘌呤氧化酶是减少尿酸生成药物的主要作用靶点,而尿酸转运蛋白则是促进尿酸排泄药物的作用靶点。其中,中西医治疗HUA药物的作用靶点多集中在GLUT9、URAT1、OAT1和OAT3等转运体,而作用于UAT的药物相对较少,其中URAT1抑制剂与传统药物比较,优势明显,其毒性低,安全性高。越来越多的尿酸转运蛋白的发现可为HUA的治疗和新药研发提供更多的治疗靶点,为临床开发效果确切的HUA治疗药物提供更广阔的空间。

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(收稿日期:2018-06-02 本文编辑:许俊琴)

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