血红素加氧酶—1对脓毒症急性肾损伤的预测价值

卢春波 张玉奇 李小悦

[摘要]目的 探讨血红素加氧酶-1（HO-1）对脓毒症急性肾损伤（AKI）的预测价值。方法 选取2017年1月～2018年1月我院急诊科收治的151例临床诊断脓毒症（sepsis）患者，以“KDIGO-AKI”为标准分为肾损伤组（54例）和非肾损伤组（97例），采用受试者工作特征曲线评价观察指标的预测价值。结果 肾损伤组入科后6 h的血浆HO-1、液体正平衡量、尿素氮、尿β2微球蛋白、尿微量清蛋白均高于非肾损伤组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组尿量比较，差异无统计学意义（P>0.05）。入科后6 h时血浆HO-1、液体正平衡量两者ROC曲线下面积分别为0.891、0.857。入科后6 h血浆HO-1对AKI的预测价值优于液体正平衡量。当入科后6 h血浆HO-1为1915.5 pg/ml时，敏感度和特异度分别为96.3%和72.2%。结论 入科后6 h血浆HO-1是預测AKI的良好指标。当入科后6 h血浆HO-1为1915.5 pg/ml时，敏感度和特异度分别为96.3%和72.2%。

[关键词]脓毒症；急性肾损伤；血红素加氧酶-1；预测；液体正平衡

[中图分类号] R692.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2018）7（c）-0024-03

[Abstract] Objective To explore the ability of HO-1 in predicting sepsis-induced acute kidney injury.Methods 151 patients with sepsis in our department were enrolled from January 2017 to January 2018. The patients were divided into kidney injury group（AKI group， 54 cases） and no kidney injury group （no AKI group，97 cases ）， according to the situation of acute kidney injury. Receiver operator characteristic curves were generated and the area under the curve was compared. Results HO-1， positive fluid balance， BUN， urinary β2-microglobulin， urinary microalbumin after 6 hours in AKI group were significantly higher than those in no AKI group（P<0.05）. Area under ROC of HO-1 and positive fluid balance after 6 hours were 0.891 and 0.857. With a cutoff value of 1915.5 pg/ml， HO-1 had a sensitivity of 96.3% and a specificity of 72.2%. Conclusion HO-1 is a good index to predict sepsis-induced acute kidney injury. With a cutoff value of 1915.5 pg/ml， HO-1 has a sensitivity of 96.3% and a specificity of 72.2%.

[Key words] Sepsis； Acute kidney injury； HO-1； Predict； Positive fluid balance

脓毒症（sepsis）是急危重症医学领域研究的热点[1]。脓毒症患者不良预后与器官功能损害的个数及严重程度直接相关，尤其是脓毒症急性肾损伤（AKI），与血流动力学不稳定和特异性炎症介质释放有关，往往导致存活率下降、住院时间延长[2]。AKI治疗的关键是早期诊断。目前临床常用的肾功能评价指标均存在缺陷，不利于早期诊断和治疗。寻找新的生物标志物用于AKI早期诊断成为目前研究的热点。

1资料与方法

1.1一般资料

收集2017年1月～2018年1月我院急诊科收治的151例脓毒症患者资料，其中男105例，女46例；平均年龄（56.2±6.3）岁；内科疾病132例，外科疾病19例。以“KDIGO-AKI”为标准进行分组，分为肾损伤组（n=54）和非肾损伤组（n=97）。纳入标准：①18周岁以上的住院患者；②合并全身炎症反应综合征；③受试者签署知情同意书。排除标准（符合以下任何一项的患者将排除）：①年龄<18周岁；②慢性肾功能不全患者；③妊娠和哺乳期女性。剔除标准：①入科24 h内死亡；②资料不齐者。两组在性别、年龄、原发病等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性（表1）。

1.2研究方法

本研究是前瞻、观察性临床研究。收集151例脓毒症患者入科后6 h实验室检查结果，包括血浆HO-1、液体正平衡量、尿量、尿素氮、尿低分子蛋白（β2-微球蛋白、尿微量清蛋白）。比较两组血浆HO-1、液体正平衡量、尿量、尿素氮、尿低分子蛋白的差异。通过绘制受试者工作特征曲线探讨血浆HO-1、液体正平衡量、尿量、尿素氮、尿低分子蛋白对AKI的预测价值。本研究不涉及治疗，经我院医学伦理委员会审批。急性肾损伤定义：48 h内血清肌酐水平升高≥0.3 mg/dl（≥26.5 μmol/L）或超过基础值的1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生在7 d内；或持续6 h尿量<0.5 ml/（kg·h）。

1.3检测指标

检测当日清晨空腹取血离心，HO-1采用ELISA方法检测（试剂盒由上海西唐生物科技有限公司提供）。肌酐、尿素氮、尿低分子蛋白由西门子全自动生化仪检测。

1.4统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；应用受试者工作特征曲线（ROC）对研究指标进行评价，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组观察指标的比较

肾损伤组入科后6 h血浆HO-1、液体正平衡量、尿素氮、尿β2微球蛋白、尿微量清蛋白均高于非肾损伤组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组尿量比较，差异无统计学差异（P>0.05）（表2）。

2.2入科后6 h血浆HO-1、液体正平衡量对AKI的预测价值

入科后6 h的血浆HO-1、液体正平衡量两者ROC曲线下面积分别为0.891、0.857。入科后6 h血浆HO-1对AKI的预测价值优于液体正平衡量。当入科后6 h的血浆HO-1为1915.5 pg/ml时，敏感度和特异度分别为96.3%和72.2%（表3、图1）。

3讨论

全身过度炎症反应是脓毒症及多器官功能障碍综合征的重要启动因子，而肾脏是重要的靶器官之一。文献报道，AKI发病率高达20%，与血流动力学不稳定导致肾灌注不良、特异性炎症介质的释放直接相关[3]。AKI一直以来都是急危重症医学研究的热点，原因在于：脓毒症患者不良预后与器官功能损害的个数及严重程度直接相关，尤其是AKI；AKI治疗的关键在于早期诊断和预警，而目前临床常用的肾功能评价指标存在明显缺陷；与肾部分切除术后AKI患者病理生理学机制不同，AKI有可能完全恢复[4-5]。寻找新的生物标志物用于AKI早期诊断成为目前研究的热点。

目前临床常用的肾功能评价指标包括肌酐、尿量和尿素氮，存在明显缺陷：肌酐升高时肾小球滤过率下降往往已超过50%[6-7]，不利于早期诊断；在肾损伤早期，尿量与肾功能之间关系没有大宗循证医学证据证实；尿素氮受营养状态和高分解代谢影响较大，而脓毒症患者普遍存在高分解代谢。AKI的机制主要是缺血再灌注损伤，表现为内皮细胞损伤，内皮素和一氧化氮产生增加，引起血管强烈收缩、微循环淤滞和中性粒细胞浸润；活化的中性粒细胞、巨噬细胞产生一系列炎症介质（如TNF-α、IL-8、IL-18、MCP-1等）和活性氧，进一步加重肾损伤。因此，探索氧化应激过程中的产物可能是早期诊断AKI的关键[8-9]。

血红素加氧酶（Heine Oxygenase，HO）是重要的生物调节物质，是血红素代谢途径中的起始酶和限速酶，通过抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，维持应激状态下细胞的稳定性[10-11]。HO-1是血红素加氧酶的可诱导形式，亦称热休克蛋白32（HSP32），在血红素、氧化剂、细胞因子、低氧、高氧、氧自由基和一氧化氮等作用下生成增加。HO-1通过降解有毒物质血红素和增加一氧化碳、胆绿素及铁离子的生成发挥细胞保护作用[12-13]。近年来大量基础和临床研究证明，HO-1基因作为体内保护基因，与疾病的关系已成为新的研究熱点[14-15]。

HO-1与AKI之间的关系正越来越受到重视。动物实验证实，肾移植后急性肾脏排斥反应中，巨噬细胞内的HO-1表达增强。感染诱导的AKI病理生理过程与肾移植后急性肾脏排斥反应类似[16-17]。既往研究证实，HO-1可能通过抗炎、抑制氮化应激、抗凋亡和扩张肾脏血管发挥保护肾功能的作用，具有潜在的临床应用价值[18-19]。

本研究中，入科后6 h血浆HO-1、液体正平衡量两者ROC曲线下面积分别为0.891、0.857。入科后6 h的血浆HO-1对AKI的预测价值优于液体正平衡量。当入科后6 h的血浆HO-1为1915.5 pg/ml时，敏感度和特异度分别为96.3%和72.2%。本研究结果提示，入科后6 h的血浆HO-1是预测AKI的良好指标；入科后6 h血浆HO-1敏感度较高，可作为AKI的筛查指标。

[参考文献]

[1]李小悦，陈娟，吴荣耀，等.谷氨酰胺联合ω-3不饱和脂肪酸对脓毒症患者炎症反应和免疫功能的调节作用[J].广东医学，2011，32（17）：2315-2317.

[2]Schrier RW，Wang W.Acute renal failure and sepsis[J].N Engl J Med，2004，351（2）：159-169.

[3]莫旻龙，刘俊，刘端绘，等.肾阻力指数在预测失血性休克液体复苏后急性肾损伤的价值[J].广东医学，2017，38（6）：881-884.

[4]凌聪，薛亮，李小悦.血清胱抑素C与尿β2微球蛋白在妊娠期高血压患者肾功能评价中的应用价值[J].中国当代医药，2016，23（9）：119-122.

[5]凌聪，薛亮，李小悦.脓毒症相关急性肾损伤的早期监测指标[J].中国当代医药，2016，23（6）：115-117.

[6]凌聪，薛亮，李小悦.肾部分切除术后急性肾损伤的早期监测指标[J].中国医学创新，2016，13（1）：71-74.

[7]Li XY，Zhang K，Jiang ZY，et al.miR-204/miR-211 downregulation contributes to Candidemia-induced kidney injuries via derepression of Hmx1 expression[J].Life Sci，2014，102（2）：139-144.

[8]Li XY，Zhang YQ，Xu G，et al.MiR-124/MCP-1 signaling pathway modulates the protective effect of itraconazole on acute kidney injury in a mouse model of disseminated candidiasis[J].Int J Mol Med，2018，41（6）：3468-3476.

[9]李小悦.乌司他丁对侵袭性念珠菌感染小鼠肝脏线粒体功能的保护作用[J].中国当代医药，2016，23（15）：106-108.

[10]Devarajan P.Update on mechanisms of ischemic acute kidney injury[J].J Am Soc Nephrol，2006，17（6）：1503-1520.

[11]Nath KA.Heme oxygenase-1：a provenance for cytoprotective pathways in the kidney and other tissues[J].Kidney Int，2006，70（3）：432-443.

[12]Adin CA，Croker BP，Agarwal A.Protective effects of exogenous bilirubin on ischemia-reperfusion injury in the isolated，effused rat kidney[J].Am J Physiol Renal Physiol，2005，288（4）：F778-F784.

[13]张晓华，杨慧，张晓倩.血红素加氧酶-1对疾病进展及预后的影响[J].中华实用诊断与治疗杂志，2018，32（4）：404-407.

[14]林通，张玉奇，李小悦.补中益气汤对念珠菌感染小鼠肝脏线粒体功能的保护作用[J].中国当代医药，2018，25（3）：117-119.

[15]Shapiro MD，Baqley J，Latz J，et al.MicroRNA expression data reveals a signature of kidney damage following ischemia reperfusion injury[J].PLoS One，2011，6（8）：e23011.

[16]李小悅，黄顺伟，陈娟，等.乌司他丁联合抗真菌药物治疗侵袭性念珠菌感染的实验研究[J].中华普通外科学文献（电子版），2013，7（4）：21-24.

[17]Zlotnik A，Yoshie O.Chemokines：a new classification system and their role in immunity[J].Immunity，2000，12（2）：121-127.

[18]李小悦，黄顺伟，江智毅，等.乌司他丁对侵袭性念珠菌感染小鼠肝脏的保护作用及机制研究[J].中国急救医学，2013，33（10）942-944.

[19]Wang J，Yu JC，Kang WM，et al.Superiority of a fish oil-enriched emulsion to medium-chain triacylglycerols/long-chain triacylglycerols in gastrointestinal surgery patients： a randomized clinical trial[J].Nutrition，2012，28（6）：623-629.

（收稿日期：2018-04-17 本文编辑：崔建中）